Palavras-Chave
Cabeça e Pescoço, Linfonodo Sentinela, Carcinoma Espinocelular

Resumo
A utilização da pesquisa de linfonodo sentinela parece ser um método seguro para estadiamento do pescoço clinicamente negativo. Aparentemente, a técnica em questão remove os linfonodos metastáticos em pacientes com pescoço clinicamente negativo, com recorrência cervical semelhante àquela observada após o esvaziamento cervical eletivo. O objetivo deste estudo foi determinar a taxa de recidiva cervical após a remoção dos linfonodos sentinelas, sem realização do esvaziamento cervical eletivo. Foi realizado estudo clínico prospectivo com 25 pacientes com carcinoma espinocelular de cavidade oral, orofaringe, laringe e pele da face. Todos apresentavam pescoço clinicamente negativo, sem tratamento prévio, com indicação de esvaziamento cervical eletivo. Todos foram submetidos à ressecção do tumor primário seguida pela pesquisa e biópsia dos linfonodos sentinelas. Na presença de fatores prognósticos adversos no tumor primário ou metástases linfáticas múltiplas, o paciente foi encaminhado para radioterapia pós-operatória. Os pacientes foram seguidos após a cirurgia, com exame clínico mensal e tomografia cervical semestral. A taxa de recidiva cervical global foi de 4% (1/25) e, em estádio IV, de 25% (1/4). Sete pacientes (28%) apresentaram linfonodos sentinelas comprometidos por neoplasia. A média de seguimento após a cirurgia foi de oito meses, com variação entre um e 18 meses. O método de pesquisa e biópsia de linfonodo sentinela é promissor no tratamento do pescoço em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Porém, é necessário um tempo maior de seguimento, com um número maior de pacientes para consolidar o método como opção de tratamento seletivo do pescoço.

Keywords
Head and Neck, Sentinel Node, Squamous Cell Carcinoma

Abstract
The sentinel lymph node biopsy seems to be clinically safe as a staging procedure in the clinically negative neck. Besides, this technique apparently removes all the metastatic lymph nodes and neck recurrence seems similar to that after elective neck dissection. The objective of this study was to determine the cervical recurrence rate after sentinel node biopsy without elective neck dissection. Prospective clinical study was accomplished with 25 patients with squamous cell carcinoma of oral cavity, oropharynx, larynx and face's skin. All of them were cN0, without previous treatment, with indication of elective neck dissection. All of them were submitted to primary tumor surgery and sentinel nodes biopsy. In the presence of adverse prognostic factors in the primary tumor or multiple lymphatic metastases, patients were submitted to adjuvant radiation therapy. Subjects were followed after surgery monthly with clinical exam and half-yearly with neck CT scan. The overall cervical recurrence rate was 4% (1/25) and in stage IV pacients was 25% (1/4). Seven out of 25 patients (28%) were sentinel node positive. The average follow up time was eight months, with a range from one to eighteen months. The sentinel node biopsy stays as a promising method in the neck treatment in head and neck tumors. However, more follow up time, with more patients, is imperative to achieve significant results to establish the sentinel node biopsy without mandatory neck dissection as routine care of head and neck cancer patients with clinically negative necks.

Introdução

O carcinoma espinocelular (CEC) da cabeça e pescoço dissemina-se preferencialmente por via linfática para os linfonodos cervicais^l e a controvérsia permanece sobre as melhores técnicas para determinar quais pacientes realmente têm metástases linfáticas cervicais. Exame clínico e técnicas radiológicas são relativamente inexatos, com aproximadamente 30% de falsos negativos e falsos positivos na determinação da presença de metástases linfáticas cervicais^2-10. O único método preciso para o estadiamento do pescoço ainda é o exame histopatológico do espécime cirúrgico após um esvaziamento cervical¹¹. No câncer da via aerodigestiva superior, o tratamento cirúrgico para o pescoço do paciente é determinado de acordo com o seu risco de metástases ocultas. Nos pacientes cujos tumores apresentem possibilidade de metastatização linfática maior que 20% é necessário esvaziamento cervical, mesmo não havendo metástase linfática palpável, devido aos benefícios na sobrevida do paciente em 11% a 14%. Essa probabilidade varia de acordo com o estágio clínico do tumor. Porém, se o risco de metástase linfática de pelo menos 20% justifica o esvaziamento cervical em todos pacientes com este risco, muitas das peças cirúrgicas, até 80%, serão histopatologicamente negativas. No campo do melanoma maligno cutâneo, um debate semelhante foi centralizado na investigação e tratamento de linfonodos regionais e, nesse respeito, a técnica de pesquisa e biópsia de linfonodo sentinela (LS) está consagrada¹². Nessa técnica, um radiocolóide é injetado ao redor de um tumor ou no local de excisão prévia. Esse radiofármaco é drenado para a primeira cadeia de linfonodos, essa denominada LS. O uso de linfocintilografia pré-operatória e "gamma probe" (GP) intra-operatório ajudam na localização dos LS radioativos que podem conter depósitos microscópicos de tumor¹³. Com a utilização dessa técnica em pacientes com melanoma maligno, encontrou-se que é altamente improvável que os pacientes sem doença linfonodal palpável e com LS livre de doença metastática tenham doença metastática em outros grupos de linfonodos¹⁴. Pacientes com CEC de cavidade oral (CO) em estágios iniciais, quando apresentam infiltração maior que dois milímetros, já podem apresentar risco considerável para metástase linfática cervical, com indicação de esvaziamento cervical^{15-17. A realização desta cirurgia cervical, além da ressecção do tumor primário, acarreta em aumento do tempo cirúrgico e maior morbidade cirúrgica ao paciente, com aumento do tempo de hospitalização e exposição a riscos cirúrgicos como sangramento intra-operatório e necessidade de transfusão sanguínea, lesões de nervos cervicais como acessório, vago, hipoglosso e lesões vasculares, como da veia jugular interna e artérias carótidas, além dos riscos anestésicos do procedimento. O esvaziamento cervical pode adicionar os riscos descritos anteriormente aos próprios da ressecção do tumor primário no paciente e pode ser desnecessário em muitas ocasiões, quando sua indicação cirúrgica está baseada em critérios clínicos do tumor primário, como é realizada atualmente. A ausência de uma metodologia pela qual se possa determinar qual paciente realmente apresenta metástase linfática ainda não nos permite deixar de realizar o esvaziamento cervical quando há alto risco de metástase linfática. Estudos prévios mostraram que a taxa de falso negativo para a pesquisa e biópsia de linfonodo sentinela para CEC de cabeça e pescoço, ou seja, presença de metástase linfática em outros linfonodos não sentinelas, em casos com LS sem metástase, variou de 0% a 21%18-37}, com uma média de 3%. Estudo prévio prospectivo realizado na Disciplina de Otorrinolaringologia e Cabeça e Pescoço, em conjunto com a Disciplina de Medicina Nuclear e com o Departamento de Anatomia Patológica da UNICAMP, mostrou excelentes resultados, com taxa de falso negativo da pesquisa e biópsia de LS de 5,0%. A acurácia para detecção de linfonodos positivos e negativos comparada ao exame histopatológico, nesse estudo, foi de 96%. A sensibilidade e especificidade da técnica para detecção de linfonodos com metástases ocultas foi de 82% (9/11) e 100% (39/39), respectivamente. Baseado em estudos prévios^18-37, com taxas de falsos negativos menores que 20% (valor definido como risco máximo aceitável para não realizar esvaziamento cervical), poder-se-ia realizar a ressecção do tumor primário, especialmente nos tumores iniciais de boca, com remoção dos LS para estadiamento, e proceder ao esvaziamento cervical apenas quando estes LS forem histopatologicamente comprometidos por CEC. Dessa forma, pode-se poupar da realização de ELET os pescoços com LS negativos ao exame, com diminuição considerável da morbidade cirúrgica e dos custos, com economia de quase $1.220,00 dólares por paciente³⁸. Baseado em dados prévios realizados em estudo da UNICAMP, com uma taxa de falso negativo de 5,0% (significa que quando o LS é negativo histopatologicamente, há ainda risco de 5,0% de metástases cervicais ocultas) acredita-se que este risco seja aceitável para apenas acompanhar este pescoço e não submetê-lo a esvaziamento cervical, já que se indica-se esta cirurgia quando o risco de metástases ocultas é maior que 20%. Um ponto interessante, porém, tem-se levantado na literatura e também observado no estudo da UNICAMP. Aparentemente o método da pesquisa de LS detecta praticamente todos os linfonodos metastáticos^33,34 e, dessa forma, a realização apenas da pesquisa e remoção dos LS, mesmo quando são positivos, parece ser segura. Esta metodologia seria adequada para não necessitar reoperar o paciente com esvaziamento cervical, caso o LS seja positivo histopatologicamente para metástase. Os estudos comparativos, nos quais também foi realizado esvaziamento cervical eletivo subseqüente à pesquisa de LS, apontam que apenas 3% a 5% dos linfonodos metastáticos poderiam ser deixados no paciente quando realizado apenas a técnica do LS^33,34,39 e esses provavelmente recorreriam. Baseado no conceito de se operar um pescoço clinicamente negativo apenas quando o risco de metástases ocultas for maior que 20%, talvez a técnica em questão, com remoção apenas dos LS, mesmo que esses sejam histopatologicamente positivos se justifique, já que, após o procedimento, esse risco é de apenas 3% a 5%^33,34,39, taxa essa menor que a observada na recorrência após esvaziamento cervical supraomohióideo, de até 10%^40-41. Mesmo porque, após esvaziamento cervical radical em pescoços clinicamente e histopatologicamente negativos, observa-se taxa de recorrência cervical de 6,7% numa grande série de pacientes⁴². Caso o LS apresente extensão extra-capsular, a utilização de radioterapia pós-operatória seria suficiente para tratar este pescoço, quando comparada a esvaziamento cervical e radioterapia pós-operatória associada⁴³. O objetivo deste estudo é avaliar a taxa de recorrência cervical após biópsia de LS, sem esvaziamento cervical adicional, em pacientes com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço com pescoços clinicamente negativos e com indicação de esvaziamento cervical eletivo.

Sujeitos e Métodos

Pacientes com CEC de cavidade oral (CO), orofaringe (OROF), laringe e pele da face, que necessitariam de esvaziamento cervical como parte do tratamento cirúrgico, sem metástase linfática palpável e sem tratamento prévio no pescoço, foram convidados a entrar no estudo. A partir de maio de 2005 até março de 2007, 25 pacientes foram incluídos no estudo, sendo doze com CEC de CO, oito de OROF, quatro de laringe e um de pele da face. O termo de consentimento informado foi obtido de todos os pacientes deste estudo e a pesquisa foi aprovada no Comitê de Ética da FCM-Unicamp. Todos tiveram confirmação histopatológica de CEC. Foram incluídos pacientes com estádio clínico T1 a T3 de CO, OROF, laringe e face sendo três cT1, onze cT2 e onze cT3. Todos pacientes foram submetidos a exames tomográficos prévios do pescoço para ser considerado elegível para o estudo como pescoço negativo. Todos foram submetidos a duas injeções peri-tumorais de 0,2 MCI de fitato^99m-TC, duas horas antes da cirurgia e linfocintilografia duas horas após a injeção. Uma atividade de 25.6 MBq foi injetada ao longo da mucosa normal que cerca o tumor e da submucosa, no aspecto profundo do tumor, em um volume de aproximadamente 0.2 ml (Figura 1). Tomou-se o cuidado de prevenir extravasamento inadvertido de colóide na boca. Foram realizadas imagens estáticas em projeções laterais e ântero-posteriores (Figuras 2 e 3) e os linfonodos radioativos foram marcados na pele com tinta (Figura 4). A seguir, o tumor primário foi ressecado. Com utilização de GP manual Neoprobe-1500^Ò (Neoprobe Corp, Dublin, OH) (Figuras 5) foi localizado e dissecado o LS (Figura 6). Após, o restante do pescoço foi reavaliado quanto à presença de radioatividade e confirmada radioatividade no linfonodo dissecado. O LS foi encaminhado para exame histopatológico (HISTO) com hematoxilina-eosina com cortes seriados do LS e foi realizado exame de imunohistoquímica nos LS que não apresentaram CEC ao exame HISTO com hematoxilina-eosina. A seguir, os pacientes foram acompanhados ambulatorialmente, com exame clínico mensal e realização de tomografia computadorizada cervical semestral. Pacientes com linfonodo sentinela com extensão extra-capsular ou múltiplos positivos ou cujo tumor primário apresentasse fatores adversos (margens comprometidas, invasão peri-neural, êmbolos vasculares ou linfáticos) foram submetidos à radioterapia pós-operatória entre quatro a oito semanas de cirurgia. Se apenas o tumor primário apresentou fatores adversos, a radioterapia pós-operatória foi realizada apenas no leito do tumor primário. Se apenas o linfonodo sentinela apresentou extensão extra-capsular ou houve múltiplos linfonodos sentinelas positivos, a radioterapia pós-operatória foi apenas no pescoço. Se o tumor primário apresentou fator adverso e o linfonodo sentinela apresentou extensão extra-capsular ou múltiplos linfonodos sentinelas positivos, a radioterapia pós-operatória foi no primário e no pescoço.

Resultados

O tempo de seguimento pós-operatório variou de um mês a dezoito meses, com média de oito meses. A taxa de recidiva cervical global foi de 4% (1/25). A taxa de recidiva categorizada pelo estadiamento patológico está discriminada na tabela abaixo.

Em cada paciente foi detectado pelo menos 1 LS, com uma média de 6 LS e, no máximo, 24 LS por paciente. Sete pacientes (28%) apresentaram LS comprometidos por CEC, sendo seis classificados como N1 e um como N2.

Quatorze pacientes foram encaminhados para radioterapia adjuvante, seja por fatores adversos do tumor primário ou por múltiplos linfonodos sentinela acometidos.

Discussão

A técnica de biópsia de LS em pacientes com CEC de cabeça e pescoço foi inicialmente utilizada para CEC de supraglote¹³. Ao usar uma combinação de linfocintilografia pré-operatória com identificação intra-operatória de linfonodos radioativos com o GP, os resultados deste estudo sugerem que o método proposto de biópsia de LS no pescoço clinicamente negativo é promissor na identificação de metástases ocultas.

As taxas de recorrência cervical global de 4% e em estádio IV de 25% estão dentro do esperado quando comparadas às taxas de recorrência em pacientes submetidos ao tratamento convencional, no caso o esvaziamento cervical eletivo. Byers e Medina encontraram uma taxa de recorrência cervical global de 9% e em estádio IV de 18%, em 234 pacientes com tumores de cavidade oral e orofaringe, com pescoço clinicamente negativo, submetidos ao esvaziamento supra-omo-hióideo eletivo⁴⁵.

As taxas de recorrência cervical do presente estudo devem-se à recorrência observada em um paciente que apresentou cinco linfonodos sentinela comprometidos por neoplasia. Esse paciente foi encaminhado para realizar radioterapia adjuvante mas iniciou o procedimento quatro meses após a cirurgia. Diversos estudos verificaram que um atraso no início da radioterapia pós-operatória está relacionado a um aumento na taxa de recidiva tumoral e, quando indicada, a radioterapia deve ser iniciada dentro de seis semanas após a cirurgia^46-49.

De acordo com um estudo onde foi realizado meta-análise sobre LS em cabeça e pescoço, sua utilização seria segura como método de estadiamento⁴⁴. Devido à pequena taxa de falso negativo poder-se-ia realizar a ressecção do tumor primário, especialmente nos tumores iniciais de boca, com remoção dos LS para estadiamento e proceder ao ELET apenas quando estes LS forem histopatologicamente comprometidos por CEC. Dessa forma, pode-se poupar da realização de ELET os pacientes com LS negativos ao exame, com diminuição considerável da morbidade cirúrgica e dos custos.

Estudos mais recentes apontam que o método da pesquisa e biópsia de linfonodo sentinela detecta praticamente todos os linfonodos metastáticos, quando todos os linfonodos captantes são removidos e, dessa forma, a realização apenas da pesquisa e remoção dos linfonodos sentinelas, mesmo quando eles são positivos, parece ser segura^33,34. Esta metodologia seria adequada para não necessitar reoperar o paciente com esvaziamento cervical caso o linfonodo sentinela seja positivo histopatologicamente para metástase.

Assim, baseado no conceito de se operar um pescoço clinicamente negativo apenas quando o risco de metástases ocultas for maior que 20%, talvez a remoção apenas dos linfonodos sentinelas, mesmo que eles sejam histopatologicamente positivos, se justifique, já que até agora, após o procedimento, o risco de recorrência cervical seria de apenas 3% a 5%^33,34,39, taxa essa menor que a observada na recorrência pós esvaziamento cervical supraomohióideo e radical^40,41,42.

Foi observado neste estudo, apesar do seguimento pequeno, que a técnica de remoção apenas do LS parece ser segura. Os pacientes serão seguidos rigorosamente dentro de protocolo padronizado descrito anteriormente e dados serão reavaliados de forma prospectiva. Em estudo anterior com 35 pacientes em nossa instituição, foi observado que houve nove pacientes com LS histopatologicamente positivos, e nesses pacientes, todas as metástases foram removidas com a técnica do LS, após a remoção de todos LS captantes e os esvaziamentos cervicais eletivos subseqüentes, realizados após a remoção do LS, também foram todos sem metástases, semelhantemente a estudos anteriores^33,34.

Este estudo propõe uma nova abordagem no tratamento do pescoço clinicamente negativo, em pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço. A biópsia do LS não acrescenta riscos ou prejuízos para os sujeitos da pesquisa quando comparadados aos riscos que estariam expostos se fossem submetidos ao tratamento convencional, no caso o esvaziamento cervical. Além disso, é um estudo de grande impacto social, devido a alta prevalência do câncer de cabeça e pescoço na população. Somente o CEC de cavidade oral, o mais prevalente em cabeça e pescoço, ocupa o quinto lugar entre as neoplasias mais prevalentes na população masculina brasileira.

Conclusões

O método da pesquisa e biópsia de linfonodo sentinela é promissor no tratamento do pescoço em pacientes com CEC de cabeça e pescoço.

Houve 28% de pacientes (7/25) com metástases linfáticas em LS neste estudo e a taxa global de recidiva cervical foi de 4% (1/25).

É necessário um tempo maior de seguimento, com um número maior de pacientes, para alcançar resultados conclusivos e significativos, que permitam consolidar o método como opção de tratamento seletivo do pescoço em casos de CEC de cabeça e pescoço.

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Figura 1

Lesão tumoral em bordo lateral de língua onde foi injetado o radiofármaco

Figura 2

Linfocintilografia em projeção lateral com linfonodo sentinela em seta pequena

Figura 3

Linfocintilografia em projeção ântero-posterior com linfonodo sentinela em seta pequena

Figura 4

Projeção do linfonodo sentinela marcado na pele

Figura 5

Probe manual

Figura 6

Linfonodo sentinela dissecado