Palavras-Chave
Cidofovir, Papilomatose Respiratória Recorrente

Resumo
Objetivo: Avaliar a eficácia da aplicação intralesional do cidofovir associada à remoção cirúrgica no tratamento da Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) em adultos. Desenho do Estudo: Análise retrospectiva. Material e Método: Revisão do prontuário médico de cinco pacientes adultos com Papilomatose Respiratória Recorrente tratados com excisão cirúrgica e aplicação intralesional de cidofovir de 2002 à 2007. Resultado: A maioria dos pacientes (80%) teve excelente resposta à aplicação de cidofovir em um follow-up médio de 26,2 meses (2 a 54 meses). Conclusão: A injeção de cidofovir pode ser considerada uma terapia adjuvante em pacientes com PRR.

Keywords
Cidofovir, Recurrent Respiratory Papillomatosis

Abstract
Objective: To evaluate the efficacy of cidofovir intralesional therapy associated with surgical excision in recurrent respiratory papillomatosis in adults. Study Design: Retrospective study. Methods: Review from 5 patients files with recurrent respiratory papillomasis who underwent surgical procedure and intralesional cidofovir injection from 2002 to 2007 Results: Most patients (80%) had excellent results after intralesional cidofovir injection in a median follow-up from 26,2 months (2 to 54 months). Conclusions: Intralesional cidofovir can be considered an adjunt therapy in patients with recurrent laryngeal papillomatosis.

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Introdução 

A Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) é uma doença benigna das vias aéreas superiores que afeta principalmente a laringe, causada pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) tipos 6 e 11, sendo que o 11 confere uma evolução mais agressiva à doença^1,2. Tem uma distribuição bimodal por idade, apresentando uma forma juvenil agressiva e uma forma adulta, ocorrendo mais frequentemente no sexo masculino³. O mecanismo de transmissão não é bem conhecido, assim como os fatores etiológicos específicos que predispõem os adultos a desenvolverem esta afecção. A história natural da PRR é imprevisível⁴. O sintoma mais freqüente é a rouquidão, podendo haver também estridor, dispnéia, tosse crônica, pneumonias recorrentes e até obstrução severa de via aérea^5,6. Em casos raros (<1%), as lesões podem atingir a árvore traqueo-brônquica ou o trato aereodigestivo³. A chance de transformação maligna em adultos varia entre 1,6% a 4%, entretanto as evidências do desenvolvimento de malignidade foram descritas em estudos experimentais com ratos⁷.

A freqüente recorrência da doença torna o tratamento prolongado e frustrante¹.Atualmente não há medicamento ou cirurgia para curar a infecção pelo HPV, e o manejo da doença tem sido paliativo, com remoções cirúrgicas repetidas das lesões para manter as vias aéreas pérvias e melhorar a qualidade vocal⁶. Há necessidade, em média, de 4,4 procedimentos para cada paciente durante o primeiro ano do diagnóstico². A conduta padrão-ouro consiste em remoção cirúrgica da lesão com laser de CO₂, microdebridador ou instrumentos a frio⁸. Devido às várias intervenções cirúrgicas, estes pacientes têm um risco significante de adquirir seqüelas laríngeas permanentes como estenoses, danos na comissura anterior e posterior das pregas vocais e fibrose com prejuízo da qualidade vocal¹.

Nenhuma terapia isolada tem-se mostrada efetiva na erradicação da PRR e terapias coadjuvantes são extremamente importantes, sendo uma delas o uso do cidofovir^9,10.

Cidofovir [(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmethoxipropil) citosina] é um nucleosídeo acíclico fosfonado com atividade demonstrada in vitro e in vivo contra um vasto número de DNA vírus, incluindo o HPV, e atualmente é aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da retinite por citomegalovirus em pacientes com AIDS¹¹.

O primeiro a relatar o uso do cidofovir na PRR foi Snoeck em 1996, descrevendo seus resultados em 11 pacientes¹². Desde então, muitos outros estudos têm demonstrado a eficácia do cidofovir no tratamento da PRR, sem significante toxicidade local ou sistêmica¹. O efeito adverso mais relevante do cidofovir é o potencial carcinogênico¹⁰. O mecanismo de ação desta droga é baseado na aceleração da apoptose celular⁹.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia da aplicação intralesional do cidofovir associada à remoção cirúrgica no tratamento da Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) em adultos.

Materiais e Métodos

Foram avaliados, retrospectivamente, cinco pacientes adultos com PRR que foram submetidos a tratamento cirúrgico e infiltração intralesional de cidofovir , em nosso serviço de otorrinolaringologia, no período entre 2002 e 2007. O diagnóstico foi baseado nos sintomas clínicos e achados endoscópicos laríngeos e foram confirmados por exames anatomopatológico. Apenas dois pacientes não tinham sido submetidos a cirurgias anteriores para remoção da lesão (tabela1).

Tabela 1. Dados dos Pacientes

Todos os pacientes foram submetidos ao procedimento sob anestesia geral e laringoscopia de suspensão, sob visão microscópica. Três pacientes foram submetidos a remoção cirúrgica com laser de CO₂ e os outros dois com instrumento a frio, seguidos de injeção intralesional de cidofovir na região excisada. A maioria dos pacientes recebeu a aplicação na concentração de 7,5 mg/ml, sendo que o volume (ml) aplicado foi adaptado caso a caso de acordo com a extensão da lesão (tabela 2). O paciente quatro recebeu também aplicação tópica de mitomocina C na dose de 3,2 mg/ml durante 5 minutos. Nenhum antibiótico ou corticóide foi prescrito no pós-operatório.

Os pacientes foram avaliados posteriormente ao procedimento através de endoscopia laríngea, e acompanhados em consultório.

Tabela 2. Dados dos Procedimentos

Discussão

O Papiloma Vírus Humano é um DNA vírus responsável pelo Papiloma Laríngeo. A maioria das PRR são causadas pelos tipos 6 e 11, que  possuem um baixo nível de potencial carcinogênico quando comparado com os tipos 16 e 18, que são comuns no cérvix^4,10. O PRR pode acometer adultos e crianças e possui uma história natural imprevisível⁴. Apesar de ser considerada uma neoplasia viral benigna, possui alta morbidade, e até agora não há tratamento efetivo para prevenir as freqüentes recorrências¹.

A medicação antiviral cidofovir foi aprovada pelo FDA para o tratamento da retinite por citomegalovírus em pacientes HIV positivos. O cidofovir é um análogo da citosina e é capaz de incorporar-se ao genoma de DNA vírus. Morte celular programada ocorre em células epiteliais infectadas por papiloma vírus em replicação, que incorporaram cidofovir no genoma viral⁴. Não há atualmente dados suficientes para determinar a dosagem ideal, freqüência e duração do tratamento com injeção de cidofovir  em pacientes com PRR¹³.

Este presente estudo avaliou a eficácia da injeção intralesional de cidofovir combinada com excisão cirúrgica no tratamento da PRR, obtendo bons resultados. Quatro dos nossos cinco pacientes (80%) tiveram excelente resposta ao tratamento, com remissão das lesões num follow-up de 2 a 54 meses. Um estudo prévio mostrou ser efetivo, com completa remissão em 89% dos pacientes adultos tratados com esta associação de terapias⁷. O paciente 1, que havia sido submetido a mais de 100 procedimentos cirúrgicos antes da injeção de cidofovir, necessitou de mais três aplicações da medicação. Indivíduos com doença de longa data e com maior extensão requerem um número maior de injeções de cidofovir⁴. Pransky et al também observaram discrepâncias em respostas individuais e sugeriram que isso pode ocorrer devido a diferentes capacidades do indivíduo infectado pelo HPV responder ao cidofovir. Variação individual na habilidade de desenvolver uma resposta imune à infecção viral pode ser um importante mecanismo para esses achados¹.

Em nosso estudo, um paciente apresentou como complicação sinéquia em terço médio de pregas vocais após aplicação de cidofovir e mitomicina C, o que nós acreditamos ser devido a mitomicina C, e portanto não recomendamos o seu uso. Lee et al não encontraram efeitos colaterais imediatos após a aplicação da medicação⁶.  Pontes et al também não observaram nenhum efeito colateral após injeção local da medicação. Não encontraram toxicidade local ou sistêmica, inflamação ou fibrose nos pacientes estudados¹.

Baseado em nosso estudo, pode-se afirmar que o cidofovir é uma adição promissora no tratamento da PRR. Nossos dados, assim como os da literatura, são insuficientes para determinar se o cidofovir pode resultar em cura em alguns casos, mas o termo remissão mostrou-se apropriado no momento.

Conclusão

Os resultados do nosso estudo mostraram que o cidofovir associado à excisão cirúrgica é uma opção terapêutica vantajosa. A associação mostrou uma drástica redução das lesões em 80 % dos nossos pacientes.

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