Palavras-Chave
Linfonodo sentinela, carcinoma espinocelular, Radiolocalização

Resumo
A pesquisa do linfonodo sentinela nos tumores de cavidade oral e orofaringe é ainda feita de forma experimental. O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e utilidade da radiolocalização do linfonodo sentinela em portadores de carcinoma espinocelular de orofaringe e cavidade bucal. O comportamento radioativo dos linfonodos in vivo e ex vivo e os achados histológicos do linfonodo sentinela e do esvaziamento cervical foram estudados. Utilizou-se 12 pacientes com tumores de orofaringe e cavidade bucal tratados na Clinique Saint Augustin - Bordeaux - França entre janeiro e dezembro de 2003. Foi realizada injeção peritumoral de tecnécio 99m, análise no laboratório de cintilografia e com sonda gama no per-operatório. Os linfonodos foram comparados por sua atividade radioativa in vivo e ex vivo e, com as características histopatológicas do restante do esvaziamento cervical. O desenho de estudo foi prospectivo. Existiram 15 zonas radiomarcadas, cinco destas não coerentes in vivo e ex vivo. Os achados histológicos do linfonodo sentinela e do restante do esvaziamento cervical foram coerentes em nove casos. Os resultados sugerem que a radiolocalização de linfonodo sentinela em carcinomas espinocelulares de orofaringe e cavidade bucal é pouco eficaz para determinar o linfonodo sentinela e para predizer o estado dos demais gânglios.

Keywords
Sentinel lymph node, Epidermoid carcinoma, Radiolocalization

Abstract
The sentinel lymph node biopsy in cancers of oral cavity and oropharynx is still in the field of research. The main objective of this study was to evaluate the efficacy and utility of the sentinel lymph node (SN) radiolocalization in cancers of the oral cavity and oropharynx. The radioactivity behavior of the lymph nodes in vivo e ex vivo and the histological findings in SN and in the rest of the neck dissection specimen were studied. The scientific design was prospective study. Twelve patients with epidermoid carcinoma of oral cavity and oropharynx underwent a protocol for the study of SN biopsy in the Clinique Saint Augustin - Bordeaux - France from January to December 2003. The radiolocalization of the node(s) was made by injection of radiotracer (Tc 99m) around the tumor and analysis with a gamma probe during the operation, before and after doing the skin flaps. The nodes radioactivity was observed in vivo e ex vivo. The histological findings in the SN and the neck dissection were also compared. We found fifteen zones with radiolabed nodes, but 5 of these were not associative. The comparison of the histological result of the SN was the same of the neck dissection in 9 patients. The results suggest that this technique in patients with epidermoid cancer in oropharynx and oral cavity is inefficient for determining whether the SN correctly and histological status of the neck.

INTRODUÇÃO:

O tratamento dos linfonodos cervicais, nos cânceres otorrinolaringológicos sem evidência clinica de metástases,  não é um problema definido¹.   O diagnóstico de uma invasão ganglionar subclínica não é, até o momento, possível de uma maneira rotineira e fiável mesmo com os mais modernos meios de imagem ou outras técnicas disponíveis. Atualmente, a tomografia computadorizada com emissão de pósitrons e os avanços recentes com a ressonância nuclear magnética parecem permitir um progresso dentro deste domínio².

      A tendência atual de segurança ainda é realizar um esvaziamento ganglionar sistemático. Através deste é possível uma análise histopatológica dos linfonodos removidos e confirmar a presença de metástase ou não orientando o seguimento do tratamento². 

      Sabe-se que entre 60 e 80% dos casos N0 clinicamente não possuem invasão ganglionar cervical ao exame anatomopatológico. Supõe-se que, nesses casos, quando realizado, o esvaziamento cervical foi desnecessário^1-3.

      Para cada região do organismo existe uma correspondente cadeia de drenagem linfática principal. No caso da boca e orofaringe essa cadeia localiza-se na região cervical e a drenagem se dá seqüencialmente em "estações" ou níveis, seqüência esta que pode ser identificada se for injetado na região original um isótopo radioativo e observada a progressão deste elemento pelo pescoço por meio de cintigrafia. Assim, em casos de tumores da região cérvico-facial, pode-se utilizar este método para estabelecer a seqüência de drenagem linfonodal^4,5.

Por definição, o linfonodo sentinela (LS) é considerado a primeira estação linfonodal que drena uma determinada região ou um determinado tumor. Esta estação pode conter um ou mais linfonodos que, teoricamente, são os primeiros a serem acometidos por uma metástase. Como a drenagem se faz em seqüência a partir do LS, pode-se pensar, então, que a histologia destes linfonodos pode predizer a natureza dos outros linfonodos do pescoço^4,5.

      Atualmente, a principal técnica de detecção do ou dos LS é justamente radiolocalização por linfocintigrafia. Além disso, uma identificação mais acurada deste(s) linfonodo(s) pode ser efetuada por meio da utilização intraoperatória de um probe (sonda gama) que é capaz de captar e mensurar o nível de radioatividade de um tecido ou, no caso, o linfonodo a ser estudado, sendo considerado(s) o(s) LS aquele(s) que apresentar(em) o maior nível de radioatividade.  Este método já é usado de maneira rotineira no câncer de mama e no melanoma maligno para definição da extensão da exerese cirúrgica^4-6.

      O objetivo dos estudos que abordam o LS nos cânceres da via aérea-digestiva superior é saber se o estado  destes é preditivo do estado dos outros linfonodos cervicais. Assim, nos casos em que não houvesse invasão do LS, poder-se-ia fazer uma "economia" de um esvaziamento ganglionar, proporcionando menor morbidade devido a este ato, e preservar um "capital" imunológico que pode ser útil na luta anti-cancerosa loco-regional do organismo^7,8.

MATERIAL E MÉTODO:

      O estudo foi realizado em 12 pacientes com CEC da cavidade oral ou da orofaringe operados na Clinique Saint Augustin, Bordeaux, França, no período de janeiro a dezembro de 2003. A amostra consiste de cinco tumores amigdalianos, um do trígono retromolar e seis lesões do assoalho bucal e língua móvel.  Consistem de dois T1, seis T2 e de quatro T3 e todos os pacientes foram analisados clinicamente e investigados com tomografia computadorizada contrastada e classificados como N0. Nenhum tumor acometia a linha média.

      Realizou-se a injeção do tecnécio 99m colóides sulfúricos (Nonocoll^®) no serviço de medicina nuclear da Clinique Saint Augustin duas horas antes do procedimento cirúrgico. As injeções foram realizadas sob anestesia local e pelo otorrinolarigologista nos quatro pontos cardinais da lesão. Utilizaram-se quatro seringas diferentes para cada injeção. Cada uma continha 0,2 ml do produto representando 20 MBq, ou seja, um total de 0,8 ml correspondendo a 80 MBq.

A contagem radioativa, através da linfocintigrafia com o uso de uma câmara gama (Picker ^® cabeçote duplo com colimadores de baixa energia e alta resolução), iniciou-se imediatamente e repetida a cada trinta minutos até completar duas horas. Observaram-se as diferentes fases de progressão do produto e dos linfonodos colocados em evidência através de imagens realizadas em incidências anterior, perfil e obliqua anterior.

O paciente foi então conduzido diretamente à sala de cirurgia. A identificação dos possíveis LS iniciou-se após levantamento dos retalhos cutâneos com auxílio de uma sonda gama CLERAD^® modelo gamma sup-12 mm com detecção de 140Kev específica para captação de atividade radioativa do Tc99^m em pesquisa de LS. Foram explorados sistematicamente, ipsilateral ao tumor, os níveis linfáticos cervicais I (gânglios submentonianos e submandibulares) II (subdigástricos pré e retro-espinhais), III (jugulares médios) e IV (supra-homo-hioideanos).

A cada vez que uma atividade radioativa era determinada com características aparentes de significância, era realizada a remoção do linfonodo. Após isso, uma contagem ex vivo, de confirmação, era realizada em cima da mesa de instrumentação cirúrgica. Todos esses dados eram anotados em formulários específicos.

Após a identificação e a remoção dos linfonodos radiomarcados, o esvaziamento cervical seguiu-se da maneira usual. O resultado do esvaziamento também foi alvo de investigação e procura de atividade radioativa com a mesma sonda gama, para identificação de possíveis outros LS não detectados na primeira avaliação.

Todos os linfonodos foram objetos de um exame histopatológico no pós-operatório. O esvaziamento cervical foi identificado especificando ao patologista as zonas de remoção prévia ganglionar. Isto tinha como objetivo realizar uma cartografia linfonodal cervical de cada paciente.

Os achados de malignidade do LS foram considerados como doença metastática. Com isso eliminaram-se, por definição, os falsos positivos.  A avaliação estatística foi direcionada para o cálculo do falso negativo (proporção de pacientes com o LS negativo entre os pacientes com doença metastática cervical) e o valor preditivo negativo (proporção de pacientes com ausência de acometimento linfonodal e achados negativos do LS).

Os resultados obtidos foram demonstrados na tabela 1 e quadro um. Esses dados receberam análise estatística pelo teste não paramétrico de Fisher (teste exato de Fisher) com cálculo do p para análise de bioequivalência entre os grupos. Foi considerado significante um valor de p < 0,05.

RESULTADOS:

      Os quatro níveis cervicais ipsilaterais ao tumor foram explorados por uma sonda de contagem radioativa nos 12 pacientes. Quarenta e oito zonas foram, então, no total, investigadas.

O estudo sustenta-se na contagem radioativa realizada in vivo e comparada no ex vivo, sobre a mesa de instrumentação cirúrgica. O teste ex vivo foi, evidentemente, a comprovação fiel da fixação radioativa do linfonodo removido. Ou seja, sem influências de possíveis fatores como a proximidade tumoral.

O número de LS removidos por paciente foi:

Um LS - sete pacientes

Dois LS - quatro pacientes

Sete LS - um paciente

Os níveis cervicais dos LS foram: .

      Nível I - 4 vezes

Nível II - 13 vezes

Nível III - 2 vezes.

Nível IV - 3 vezes

Uma detecção significativa in vivo ou ex vivo foi constatada em 15 zonas. Entre estas, foi notada ausência de concordância entre os exames in vivo e ex vivo em cinco zonas. Linfonodo(s) em três zonas tiveram uma detecção importante no paciente e nada sobre a mesa de instrumentação. Inversamente, houve duas zonas não radiomarcadas in vivo, porém com valores radioativos significativos sobre a mesa de instrumentação cirúrgica presente no esvaziamento cervical Tabela 1(p=0,355).

Tabela 1. Comparação da radioatividade avaliada com sonda gama após injeção pré-operatória de Tc 99^m dos linfonodos in vivo e ex vivo.

Radioatividade Tc99^m Número de linfonodos

Radiomarcados - In vivo e Ex vivo     10

Radiomarcados - Ex vivo 02

Radiomarcados - In vivo  03

P=0,355

O estudo histopatológico evidenciou quatro zonas com linfonodos positivos para a presença de carcinoma espinocelular, dois no nível II, um no nível III e um no nível IV. Apenas um linfonodo localizado no nível dois foi considerado como LS e o restante do esvaziamento foi negativo para a presença de metástase. Os outros  linfonodos das zonas II, III e IV foram considerados positivos  quanto a sua atividade radioativa e negativos para a presença de metástases, porém, outros linfonodos do esvaziamento, sem atividade cintilográfica,  foram positivos no exame histopatológico. Quadro 1 p=0,108

QUADRO 1 - Comparação da característica histopatológica para a presença ou ausência de metástase dos LS com os linfonodos do esvaziamento cervical.

Positivo para presença de metástase (Positivo)

Negativo para presença de metástase (-)

P=0,108

DISCUSSÃO:

Este estudo teve como objetivo investigar a eficácia e a utilidade da detecção do LS por radiolocalização em pacientes com carcinoma espinocelular de orofaringe ou cavidade oral.  Foram comparados: a radioatividade dos LS no leito operatório e fora deste e a análise histológica dos LS e dos outros do esvaziamento cervical. A principal finalidade foi testar esta técnica de detecção do LS, a  sua confiabilidade e a correspondência com o estado histológico dos linfonodos cervicais.

      Parece difícil detectar corretamente por radiolocalização os LS em determinadas regiões. Isto ocorre principalmente nos níveis I e II, quando o tumor primário encontra-se próximo a estes níveis, como, por exemplo, no caso de tumores do assoalho bucal ou da tonsila.  A injeção peritumoral é detectada facilmente pela sonda gama.  Por vezes, a alta sensibilidade da sonda com a maior quantidade de radiofármaco nesta região pode confundir a análise do nível cervical que se está estudando. Além disso, um outro importante fator de confusão nesses casos é a presença da mandíbula, que diminui mobilidade e as angulações da sonda, dificultando ainda mais o estudo dos níveis I e II. Ross et al.⁹ relatam a diminuição da detecção do LS em tumores que acometem  assoalho de boca. Neste estudo, o LS é detectado em 93% dos casos. Quando se observa apenas tumores do assoalho bucal a identificação do LS é de 86%. Alguns autores^10,11 tentam minimizar estas dificuldades com a remoção do tumor primário antes da identificação do LS, contrariando os conceitos oncológicos clássicos, que determinam que normalmente o esvaziamento cervical deve preceder a remoção da lesão primária. A idéia é fazer uma cirurgia centrípeta, bloqueando primeiramente as saídas linfáticas tumorais e evitando uma possível disseminação metastática pela manipulação tumoral ^7,12.

 A detecção in vivo mostrou-se mais freqüente nos níveis I e II (regiões subdigástrica pré-espinhal ou retroespinhal, com 12 detecções positivas em um total de 12 pacientes e zona submandibular ou submentoniana, com 11 detecções positivas no total de 12 pacientes). Nas outras regiões, observou-se uma fixação menos freqüente do radioisótopo. No nível III (zona jugular média), obtiveram-se três detecções positivas em 12 pacientes, enquanto que, no nível IV (jugulares inferiores), apenas quatro detecções positivas foram obtidas entre os 12 casos. Isto corresponde às noções descritas classicamente como as regiões de drenagem da cavidade oral e da orofaringe³.

      Porém a detecção cintilográfica in vivo, pode não refletir a realidade da captação do rádiofármaco. Por isso teve-se o cuidado, neste estudo, de realizar uma sondagem do linfonodo ex vivo, bem como dos demais gânglios, após a sua retirada, sobre a mesa de instrumentação cirúrgica.  De fato, pode-se perceber que houve discordância importante entre os resultados da detecção radioativa in vivo e ex vivo.

      No que se refere à comparação da avaliação histopatológica do LS com o restante do esvaziamento cervical, os resultados deste  estudo são contrários aos dados obtidos por outros autores^9,13. Nos trabalhos de Stoeckli, Hart e Civantos, por exemplo, os resultados sugerem uma relação entre esses dois grupos. Porém todos são enfáticos quanto à necessidade de trabalhos com um número maior de pacientes. Já no presente trabalho, não foi encontrada uma associação entre a histologia do LS e o outros gânglios removidos. Se, por um lado, houve esta associação em nove casos, por outro, os resultados foram discordantes em três pacientes.

No primeiro desses três casos (paciente n. 10, com tumor primário de trígono retro-molar esquerdo, T3N0M0), um linfonodo da zona subdigástrica pré-espinhal (nível II), foi marcado in vivo, mas sobre a mesa o mesmo foi negativo. Posteriormente o exame histopatológico evidenciou positividade deste linfonodo. Neste mesmo nível, outros três linfonodos foram removidos sem atividade radioativa e entre eles havia outro com presença de metástase ao exame histopatológico.

No segundo caso (paciente n.3, com tumor primário de assoalho de boca e língua móvel direita, T2N0M0), o LS, também removido da região subdigástrica pré-espinhal (nível II), mostrou-se negativo no exame histopatológico, porém um dos outros linfonodos,  do nível IV foi positivo para a presença de metástase.

No terceiro caso (paciente n.11 com tumor primário de pilar tonsilar anterior esquerdo, T3N0M0), o LS, removido também da região subdigástrica pré-espinhal (nível II), foi dado como negativo para presença de metástase na histologia e, na mesma zona, encontrou-se, um linfonodo menor que 1 cm positivo, massivamente invadido e com ruptura capsular.

Os trabalhos mais recentes sobre este tema mostram resultados em séries com números maiores de pacientes^9-11,14. Em uma série de 43 casos, Civantos et al. descrevem um valor preditivo negativo de 92% para o estudo do LS nestes tumores. Este valor chega a 100% quando se estuda isoladamente tumores T1. O valor observado de falso negativo foi de 17%¹¹.  Hart et al. relatam numa série de 20 casos de cânceres de orofaringe e cavidade oral um valor preditivo negativo de 100%¹⁰. Ou seja, segundo esses estudos, quando o LS é negativo, isso prediz, com grande confiabilidade, a ausência de metástase cervical. Estas observações repetem-se em vários outros estudos analisados, como por exemplo, os de Kosuda et al¹⁵, Calnot et al.¹⁶, Koch et al.¹⁷ e Shoaib et al.¹⁸. Ross GL et al.⁹ descrevem uma diminuição da sensibilidade do LS em associar a presença de metástase linfonodal quando o tumor primário,T1 ou T2, está localizado no assoalho bucal. O valor preditivo negativo passa de uma média de 93% para 80%⁹. Nossos dados demonstram um valor preditivo negativo de 72% e um valor de falso-negativo de 27%. Ou seja, se formalmente indica-se um esvaziamento cervical seletivo para cânceres com chance de metástase aproximadamente acima de 20%^7,13, a pesquisa por radiolocalização do LS, em nosso estudo, não nos dá segurança quanto ao estado oncológico dos outros linfonodos do pescoço.  Os achados de Ross et al.⁹ podem fundamentar a dificuldade e a limitação encontrada no presente estudo. A nossa amostra consiste de tumores em estágios iniciais e avançados como também de lesões que acometem principalmente o assoalho bucal e tonsila palatina. Regiões que estão em íntimo contato com os níveis cervicais superiores que foram estudados.

A principal diferença da metodologia utilizada nos trabalhos de Hart et al.¹⁰ e Civantos et al.¹¹ foi a remoção prévia do tumor primário para facilitar a análise da radioatividade cervical e a injeção do Tecnécio 99 ^m na véspera do procedimento. Não se retirou o tumor primário antes do esvaziamento. Seguiu-se a rotina terapêutica convencional. Ou seja, primeiro realizamos o esvaziamento cervical e, após isso, procedemos à remoção do tumor. Na opinião de Civantos, esta mudança na rotina cirúrgica não trouxe nenhuma alteração em longo prazo (num seguimento médio de dois anos) para seus pacientes.  Não achamos necessária a injeção do radioisótopo na véspera da cirurgia, pois trabalhos evidenciam o LS em mais ou menos 30-45 minutos após a injeção da substância^4,13,17. Este fato foi observado também na nossa prática. Civantos et al. relatam ainda que linfonodos massivamente invadidos curiosamente não captam o radiofármaco. Isto justifica um dos casos acima referidos, o do paciente no. 11, no qual um pequeno linfonodo negativo à investigação cintilográfica, mostrou achados surpreendentes na histologia ¹¹.

Resumidamente, a técnica de radiolocalização se mostrou imprecisa para determinação exata do LS sobretudo no teste in vivo nos casos em que havia grande proximidade dele com a lesão primária.  Além disso, o LS sentinela não mostrou resultado concordante com o estado oncológico linfonodal. Nem sempre o achado desse gânglio correspondia ao que se observou no restante do esvaziamento cervical. Coloca-se, então, em evidência o problema da confiabilidade da técnica, restando-nos saber se esta situação não é dependente justamente da maneira como a mesma foi utilizada. Talvez o uso de sondas mais específicas, um tempo de latência maior entre o momento de injeção e o da cirurgia, a remoção prévia do tumor primário e ainda a fragmentação dos grupos estudados separando tumores mais iniciais de outros avançados possam nos dar outros resultados mais favoráveis.

CONCLUSÃO:

Na casuística utilizada, com ferramentas adequadas e nível de confiabilidade de 95% (P<0,05) pode-se dizer que:

• A técnica de radiolocalização do linfonodo sentinela não mostrou valor associativo ou preditivo para determinar corretamente este linfonodo e nem relacionar a histologia do linfonodo sentinela com o estado oncológico dos demais gânglios do esvaziamento cervical.

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