Palavras-Chave
Linfoma nasal, Granuloma de linha média, Linfoma Não-Hodgkin T/NK

Resumo
Resumo Introdução: O Granuloma Letal da Linha Média é uma síndrome bastante rara, caracterizada por lesões destrutivas e prognóstico sombrio. Com o avanço dos métodos diagnósticos foi possível classificá-la em diversas entidades etiológicas, na qual se destaca pela agressividade o linfoma Não-Hodgkin de Células T/NK. Objetivo: Apresentar as atualizações de nomenclatura, diagnóstico e terapêutica do Granuloma Letal de Linha Média, ilustrado com o relato de um caso clínico. Materiais e Métodos: Foi selecionado, como base de estudo, um caso clínico de linfoma Não-Hodgkin de Células T/NK, diagnosticado por métodos histológicos e imunohistoquímicos, e realizada atualização bibliográfica da Síndrome de Granuloma Letal da Linha Média. Desenho científico: Estudo de caso com revisão bibliográfica. Revisão de Literatura: A Síndrome de Granuloma Letal de linha Média, antigamente considerada uma entidade isolada, sofreu grandes alterações de nomenclatura paralela aos avanços diagnósticos, permitindo melhor definição etiológica. Dentre estas, o Linfoma nasal de Células T/NK é a causa mais comum e de pior prognóstico, ainda sem protocolo terapêutico definido. Conclusão: Estabelecer o diagnóstico diferencial o mais precocemente possível é essencial para a escolha da terapêutica inicial e para obtenção de respostas clínicas mais favoráveis.

Keywords
Nasal lymphoma, Midline granuloma, Non-Hodgkin T/NK lymphoma

Abstract
Abstract Introduction: The Lethal Midline Granuloma is a very rare syndrome, characterized by destructive lesions and reserved prognostic. Advanced diagnostic methods permitted the classification of this disease in many etiology entities, and NK/T-cell lymphoma Non-Hodgkin nasal type is the most aggressive of them. Objective: To present the nomenclature's updates, diagnosis and treatment of the Lethal Midline Granuloma, illustrated by a clinical case report. Materials and Methods: It was selected a NK/T-cell lymphoma Non-Hodgkin nasal type case report diagnosed by histological and immunohistochemical methods and realized a bibliographic update of the Lethal Midline Granuloma Syndrome. Scientific Design: Case report with bibliographic review. Literature Review: The Lethal Midline Granuloma Syndrome, previously considered an isolated entity, suffered great changes of the current nomenclature by the advance of diagnosis, offering better etiology definition. One of them is NK/T-cell lymphoma Non-Hodgkin nasal type. It's the most common and has the worst prognostic, still without a defined protocol. Conclusion: The early differential diagnosis establishment it's essential for initial therapeutic choice and most favorable clinical responses.

Introdução 

Granuloma Letal da Linha Média é uma Síndrome bastante rara, que acomete preferencialmente homens (2-4:1) de meia idade.¹ Caracterizada por lesões destrutivas ulceronecrotizantes, que evoluem com rápida progressão e acometem os tecidos que formam o maciço centro facial, principalmente o nariz, nasofaringe e seios paranasais e, na maioria das ocasiões, tem evolução fatal.² Atualmente essa nomenclatura está ultrapassada em face dos modernos instrumentos diagnósticos que permitem diferenciar e classificar em entidades distintas quanto ao prognóstico e tratamento o que antes era considerado uma única patologia.³ A Granulomatose de Wegener e os Linfomas Não-Hodgkin nasais são hoje doenças bem definidas que antes eram diagnosticadas como uma mesma entidade.⁴ Com os avanços da imunohistoquímica, consegue-se inclusive distinguir variedades entre os linfomas não-Hodgkin, sendo o tipo nasal de celulas T da linhagem "natural killer" (NK), o mais estudado no presente pelo potencial destrutivo e refratariedade ao tratamento.^5,6 

O objetivo deste trabalho é apresentar a atualização do conhecimento desta entidade clássica, que sofreu profundas modificações, ilustrando com o relato de um caso clínico as dificuldades diagnósticas e dúvidas quanto a terapêutica dessa entidade clínico-patológica ainda sem critérios muito bem estabelecidos. 

Material e Métodos

       Descrição clínica e de exames complementares de paciente portador de linfoma nasal Não-Hodgkin de células T/NK e sua evolução frente às condutas terapêuticas.

       Realizada busca bibliográfica de relatos de casos e artigos de revisão com abordagem na distinção etiológica para a consagrada síndrome de Granuloma Letal da linha Média, e enfoque no linfoma Não-Hodgkin de células T/NK nasal.

Palavras-chave utilizadas para revisão da literatura:

-    Nasal lymphoma.

-    Midline lymphoma.

-    Lethal midline granuloma syndrome.

-    Nasal T-cell/natural killer cell lymphoma

Bases de dados utilizadas:

-    Pubmed

-    Medline

-    Lilacs

-    Bireme

-    Cochrane

-    Google.

Relato de caso:

 ID: RD, 31 anos, branco, pedreiro, ex-penitenciário há 1 ano.

QP: "Ferida no nariz"

HDA: Em maio de 2006, abriu o quadro com a presença de crosta em asa nasal direita, pruriginosa, dolorosa, que evoluiu com secreção purulenta local e perfuração. Foi feito debridamento em ambiente hospitalar, sendo realizadas duas cirurgias reparadoras na ocasião (sic). Uma semana depois, a lesão se estendeu para o septo nasal e lábio superior com perfuração extensa e necrose. Apresentava febre diária de 39°C com perda ponderal de 7Kg em 2 meses. Não havia lesões em outros locais do corpo.

Em agosto de 2006, foi então encaminhado ao nosso Serviço, para investigação diagnóstica.

HPP: Sinusite de repetição, tratada com antibióticos, sem cura definitiva. Dois episódios de pneumonia há 2 anos. Nega tuberculose, apesar de contato no presídio. Cirurgia ortopédica há 7 anos por acidente automobilístico. Nega hemotransfusão. Alergia medicamentosa à sulfa.

Usuário de cocaína, parou há 4 meses. Tem dois cachorros com feridas. Trabalhou em lavoura na cidade.

Ex. Físico:

Paciente emagrecido, orientado, bom estado geral, corado, hidratado, anictérico, febril. Ausência de linfonodomegalia. Hemodinamicamente estável. Exame sistêmico normal.

Presença de lesão ulcerada e necrótica destruindo mucosa e submucosa do lábio superior, cartilagens nasais, septo cartilaginoso e região anterior do palato, expondo estruturas ósseas. Língua e pilares amigdalianos preservados. Secreção fétida e purulenta drenando pelo cavum. Conduto auditivo externo e membrana timpânica sem alterações bilateralmente.

 ( fig. 1 ) , (fig. 2) e (fig. 3)

 Exames complementares:

Anemia normocrômica e normocítica(Hb: 10 e Ht: 31%). Ecocardiograma normal. Sorologia para Sífilis, HIV, BK, Paracoco, Histoplasmose e fungos negativa. PPD e teste de Montenegro  não reagentes. Pesquisa de ANCA  negativo. RX tórax e TC de abdome e pelve sem alterações. Hemocultura e exame do líquor negativos.

Evolução:

17/08: TC de seios paranasais: Espessamento mucoso no seio maxilar D e assoalho do seio maxilar E. Cisto de retenção ou pólipo na parede medial do seio maxilar D e E. Lesão ulcerada em ambas as narinas, com edema e espessamento da mucosa adjacente sem comprometimento ósseo.(fig. 4)

 28/08: Histopatológico: Infiltração de linfoma Não-Hodgkin na pele e subcutâneo.

12/09: Revisão do Histopatológico e Imunohistoquímica:

Linfoma Não Hodgkin de Grandes Células fenótipo T. CD20 negativo; UCHL1 (CD45RO) positivo +++.

12/09 : Início pela Hematologia de 3 ciclos de quimioterapia com CHOP e resgate com G-CSF, mantendo-se febril e com dor facial incontrolável. Agente isolado: Pseudomonas multirresistente em secreção nasal e cândida em hemocultura. Durante a Quimioterapia apresentou neutropenia febril e diversas infecções oportunistas. Fez uso de cefepime, Aciclovir,  Meropenem,  Fluconazol,  Fortaz, Amicacina e Ceftrixone, sem melhora da febre e com progressão das lesões da face.

18/09: Pelo grau de destruição da cavidade nasal, palato e lábio superior, a alimentação  tornou-se impossível e foi submetido à Gastrostomia.

10/10: TC de seios paranasais com contraste: sem mu Pólipo em seio maxilar E + desvio paradoxal da concha média E. Lâmina crivosa à D mais baixa que à E. Erosão do osso maxilar E e da porção anterior do septo nasal. (fig. 5)

6/11 - Início de novo Ciclo de Quimioterapia pela Hematologia com DHAP por 30dias, evoluindo novamente com neutropenia febril, sem melhora da dor e expansão da lesão facial. Fez uso de  Imipenem, Anfoterecina B e Cefepime para as infecções oportunistas.

29/11:  Início da RT (30 Gy) em 22 sessões, 5 vezes na semana.

12/03: Término das sessões de Radioterapia com melhora da dor, remissão da febre e estabilização evolutiva da lesão. Recebe Alta Hospitalar e segue em acompanhamento ambulatorial.

Discussão e Revisão da literatura

Os primeiros relatos de lesões destrutivas da face são de 1897.³ Desde então a busca pela etiologia caminhou paralela à mudança de nomenclatura, dentre as quais o Granuloma letal da linha média é o termo mais consagrado e difundido.⁷ Pela análise histológica e dosagem de marcadores sorológicos como o ANCA - C,  conseguiu-se distinguir a Granulomatose de Wegener (não neoplásico) do linfoma, cuja patogênese, terapêutica e prognóstico é muito diferente do primeiro. Mais recentemente, a imunohistoquímica tem sido utilizada para distinção entre as células linfóides, pois o linfoma Não-Hodgkin assume um leque de comportamentos clínico-patológicos que variam de acordo com seus marcadores de superfície. Logo, existem habitualmente dois problemas que precisam ser resolvidos quando se suspeita do diagnóstico de linfoma nasal de células T/NK. Primeiro, diferenciá-lo clínica, bacteriológica e epidemiologicamente dos outros granulomas. Segundo, classificá-lo entre os diversos tipos de linfoma.⁸ No entanto, pelo grau de necrose e infecção secundária associada, fica muito difícil obter amostras adequadas para o exame histopatológico e várias biópsias podem ser necessárias.^9,10

A etiologia do linfoma nasal de células T/NK ainda é um assunto controverso, sabe-se que ele está fortemente associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), podendo ser este um dos principais gatilhos para a  oncogênese dessa neoplasia. Outros agentes virais, predisposição genética e substâncias como alguns agrotóxicos têm sido estudados para possível associação com o linfoma nasal, ainda sem resultados estatisticamente significantivos.³ Não há relato da associação dessa neoplasia com uso prévio de cocaína.

A Revisão Européia- Americana de neoplasias linfóides (REAL) estabelece como nomenclatura vigente o termo Linfoma de células T angiocêntrico nasal.^9,10 No entanto, a WHO utiliza Linfoma Não-Hodgkin de células T/NK nasal após descoberta de novos marcadores como CD2, CD56, CD3 citoplasmático, CD45RO, CD43 e EBV por hibridização in situ em substituição a esta.³ Mas as novidades não se restrigem apenas ao campo da nomenclatura. Ao contrário de outros linfomas , o Linfoma Nasal de células T/NK diferencia-se dos demais sob diversos aspectos. É raríssimo nos EUA e Europa, sendo encontrado preferencialmente na Ásia e América do Sul.⁷ Acomete pessoas mais jovens (média de 45 anos)¹¹. Está relacionado a um  comportamento mais agressivo, com destruição importante da cavidade nasal e seios paranasais e a sobrevida costuma ser  menor que 1 ano. Tendem a ser mestatáticos, com acometimento tardio de trato digestivo, pele, testículos, fígado e medula óssea, podendo  evoluir até para a fase leucêmica.¹. O linfoma de células B, por exemplo, diferentemente do Linfoma T/ NK tem prognóstico e sobrevida melhores.⁷

Estabelecer o diagnóstico diferencial o mais precocemente possível é essencial para a escolha da  terapêutica inicial e para obtenção de respostas clínicas mais favoráveis. Entre as numerosas formas de tratamento propostas, a radioterapia parece ser a de maior sucesso.Quimioterapia isolada parece ter um efeito pequeno e quando obtida, a remissão é rara e de curta duração. O interferon alpha-2b recombinante tem sido utilizado em alguns casos para manutenção da remissão.⁶ Finalmente, o transplante de células fonte pode ser tentado como último recurso em formas avançadas sem resposta às terapias anteriores.¹

Como a linfoma nasal de células T/NK é uma entidade rara e reconhecida recentemente, estratégias para o tratamento ainda não estão bem definidas^12,13. Nenhum ensaio clínico controlado e randomizado foi feito e as evidências encontradas em estudos retrospectivos e relatos de caso apontam para a Radioterapia isolada ou associada à quimioterapia como a melhor conduta terapêutica.^9,10 Quando a doença é precoce e localizada (estágios I e II do sistema de estadiamento Ann Arbor) a Radioterapia nas doses de 40-55 Gy administrada 1 vez ao dia de 1,8 a 2,0 Gy por fração, 5 dias por semana em curso contínuo é a escolha para terapia inicial.¹⁴ Doença sistêmica e extra-nasal são tratadas com quimioterapia em altas doses num regime contendo Doxorrubicina, em geral 3 a 4 ciclos de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), seguidos de Radioterapia se não houver resposta. Mas não há consenso, podendo a quimioterapia ser usada antes ou depois da Radioterapia ou como monoterapia. Em geral, os resultados com o uso exclusivo de RT são melhores do que quando se usa a Quimioterapia isolada.³ No entanto, não está estabelecido na literatura qual o real benefício para a sobrevida dos pacientes com estes esquemas terapêuticos apresentados.^9,10

O tempo de evolução da doença varia  de 3 e 20 meses, com sobrevida média em 5 anos de 22% ³ e o óbito pode ocorrer por infecção secundária, hemorragia provocada pela erosão de vasos maiores da cabeça e do pescoço e caquexia.⁸ Indivíduos diagnosticados no estágio I apresentam sobrevida média de 796 dias (+/- 2 anos) e no estágio IV a media é de 4 meses. ^9,10

Conclusão  

A Síndrome de Granuloma letal da Linha Média merece grande atenção pela diversidade diagnóstica aliado à necessidade de intervenção urgente, já que as doenças tendem a ser agressivas e rapidamente fatais. A diferenciação entre os diversos tipos de Linfoma não- Hodgkin permite identificar doenças com cursos mais ou menos agressivos e pode, nos próximos anos,  permitir  intervenções terapêuticas mais específicas para cada tipo de neoplasia, obtendo índices de sobrevida melhores que os atuais.

Como a doença é muito rara, principalmente nos países desenvolvidos onde há maior investimento em produção científica, nenhum estudo do tipo ensaio clínico controlado e randomizado fora realizado e nem os índices de cura foram estabelecidos. Por isso, não há protocolos para embasar a conduta terapêutica. Grande parte do conhecimento atual  advém de Relatos de Casos publicados na literatura médica, e portanto, a contribuição com a experiência de cada um é muito importante para alcançar melhorias nos índices de morbi e mortalidade dessas doenças.

Referências Bibliográficas

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Fig. 1

Destruição da mucosa e submucosa da região nasal anterior e lábio superior.

Fig. 2

Destruição de septo cartilaginoso e partes moles da região centro-facial, preservando estruturas ósseas.

Fig. 3

Visão em Perfil dimensionando a gravidade da lesão

Fig. 4

17/08: TC de seios paranasais: Espessamento mucoso no seio maxilar D e assoalho do seio maxilar E. Cisto de retenção ou pólipo na parede medial do seio maxilar D e E. Lesão ulcerada em ambas as narinas, com edema e espessamento da mucosa adjacente sem comprometimento ósseo.

Fig. 5

10/10: TC de seios paranasais com contraste: Pólipo em seio maxilar E + desvio paradoxal da concha média E. Lâmina crivosa à D mais baixa que à E. Erosão do osso maxilar E e da porção anterior do septo nasal.