Palavras-Chave
zumbido, acúfenos, memantina

Resumo
Introdução: O tratamento do zumbido é, ainda nos dias de hoje, um grande desafio para os otorrinolaringologistas. Várias lacunas persistem em sua fisiopatologia, tendo como resultado vários tipos de tratamento, com resultados muito irregulares. A memantina é uma droga utilizada no tratamento do mal de Alzheimer, com ação bloqueadora dos receptores NMDA. Objetivo: Avaliar a segurança e eficácia do uso da memantina no tratamento do zumbido de causa neuro-sensorial. Material e método: 60 pacientes com zumbido de causa neuro-sensorial foram divididos em 2 grupos em um estudo prospectivo duplo-cego cross-over contra placebo, sendo analisados os efeitos terapêuticos e efeitos colaterais, de acordo com o THI (Tinnitus Handicap Inventory). Resultados: Não foi observada melhora no THI estatisticamente superior ao placebo. Entretanto, alguns dados sugerem um possível efeito tardio da memantina. A incidência de efeitos colaterais encontrada foi baixa (9,4 %), mas, entretanto, levou à suspensão do tratamento em todos os casos. Conclusão: Este estudo não forneceu dados que recomendem a memantina para o tratamento do zumbido de causa neuro-sensorial, mas um possível efeito tardio da droga deverá ser avaliado em futuros estudos.

Keywords
tinnitus, memantine

Abstract
Introduction: Nowadays, the treatment of tinnitus is still a great challenge for the otolaryngologists. Many facts remain unknown in its phisiopatology , leading to many different therapies, with irregular results. Memantine is a drug used in Alzheimer`s disease, due to its action in blockage of the NMDA receptor. Aim: To evaluate efficacy and safety of memantine in the treatment of sensorineural tinnitus. Materials and method: 60 patients with sensorineural tinnitus were divided in 2 groups in a doublé-blind prospective cross-over study against placebo, with evaluation of the therapeutical and side effects, using the THI (Tinnitus Handicap Inventory). Results: This study didn`t show any statistically significant improvement in the THI than placebo. Meanwhile, some data suggest a possible late effect of memantine. The incidence of side effects was low (9,4 %), but led to interruption in all the cases. Conclusion: This study didn`t provide data to recomend memantine to treat sensorineural tinnitus, but a possible late effect of the drug should be evaluated in further studies.

INTRODUÇÃO:

   Zumbido pode ser definido como uma sensação auditiva perceptível para o Sistema Auditivo, não proveniente do meio externo. É, sem dúvida, um dos sintomas de abordagem mais difícil para o otorrinolaringologista, uma vez que os mecanismos responsáveis pela sua geração e percepção ainda não estão totalmente elucidados ¹.

   Cada vez mais o zumbido vem sendo estudado por equipes multi-disciplinares, incluindo não somente otorrinolaringologistas, mas também neurologistas, psiquiatras, fonoaudiólogos, psicólogos e neurobiólogos, dentre outros ² . Há consenso em torno da origem coclear do zumbido na maioria das situações clínicas. Posteriormente, segundo vários autores, alterações nas vias auditivas centrais, talvez uma forma de compensação da perda auditiva por dano coclear, estariam implicadas, em uma espécie de "hiperssensibilização" das vias auditivas ^3,4 . Segundo alguns autores, o funcionamento inadequado do Sistema Eferente poderia também estar associado em alguns casos ⁵ .

        Uma das teorias propostas para o zumbido é a da "excitotoxicidade", baseada no excesso de liberação do neurotransmissor excitatório glutamato nas vias auditivas

periféricas e centrais ⁶. O glutamato é o principal aminoácido neurotransmissor excitatório nas vias auditivas e no Sistema Nervoso Central. Existem vários tipos de receptores sinápticos para o glutamato, sendo os mais relevantes o AMPA ( sigla em inglês para alfa-amine propionic acid) e o NMDA ( sigla em inglês para N-Metil D-Aspartate) ^6,7 . O principal receptor envolvido na neurotransmissão fisiológica nas vias auditivas é o AMPA. Os receptores NMDA não participam da transmissão fisiológica, mas estão envolvidos em mecanismos de neuroplasticidade a nível de Sistema Nervoso Central ^1,7 .

   Situações como excesso de exposição ao ruído e isquemia a nível de orelha interna poderiam levar à liberação excessiva de glutamato na fenda sináptica, entre a célula ciliada interna e o neurônio auditivo, o que, por sua vez, levaria à sobre-expressão dos receptores sinápticos do tipo NMDA , ocasionando edema e ruptura dos neurônios auditivos primários, por entrada excessiva de cálcio ( e ,por conseqüência, água) nas terminações pós-sinápticas ^6,7,8 . Como os neurônios com excesso de receptores NMDA são ainda mais sensíveis à excitotoxicidade do glutamato, teríamos então um "círculo vicioso", propagando-se ao longo das vias auditivas periféricas e centrais ( referido por alguns autores como "epilepsia" das vias auditivas) ^1,6,7 .

   Os bloqueadores dos receptores glutamatérgicos, como, por exemplo, a caroverina vêm sendo propostos para o tratamento do zumbido desde 1997 ⁹ . Seu uso por via sistêmica, entretanto, é limitado pelos efeitos colaterais neurológicos importantes, uma vez que o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no Sistema Nervoso Central ¹⁰ . Como alternativa, temos a aplicação seletiva da droga na cóclea (por via transtimpânica, ainda a nível experimental) ^11,12 e o uso de bloqueadores seletivos dos receptores NMDA,como o acamprosato ( que também possui atividade GABAérgica, inibitória) ¹³ e a memantina ¹⁴ .   

  Pretendemos avaliar a eficácia e segurança da memantina no tratamento do zumbido de origem neuro-sensorial, através de um estudo prospectivo duplo-cego

randomizado cross-over.    

MATERIAL E MÉTODO:

   Foram selecionados 60 pacientes portadores de zumbido, atendidos na OTOSUL, Otorrinolaringologia Sul-fluminense, Volta Redonda-RJ, entre Janeiro de 2005 e Janeiro de 2006 . Os critérios para inclusão foram zumbidos de etiologia neuro-sensorial, sendo excluídos casos com doença da orelha externa e média e distúrbios da articulação têmporo-mandibular concomitantes. Audiometria tonal, vocal e imitanciometria foram realizadas em todos os pacientes, sendo excluídos todos aqueles com disacusia condutiva,mista e com presença de timpanogramas do tipo A-r, A-d, C e B. O audiômetro utilizado foi o AMPLAID A 177 PLUS, e o Imitanciômetro AMPLAID 750. Considerou-se os limares de até 25 dB (normoacusia), 26 A 40 Db (disacusia leve), 41 a 70 db (disacusia moderada), 71 a 90 dB (severa) e superiores a 90 dB (profunda).

   Os pacientes foram classificados quanto aos seguintes parâmetros:

-   idade

-   sexo

-   zumbido contínuo ou intermitente

-   zumbido uni ou bilateral

-   características do zumbido (tipo de ruído associado)

-   tempo de zumbido

-   sintomas associados ( hipo e hiperacusia, tonteiras, plenitude auricular)

-   etiologia provável do zumbido

-   uso prévio de medicamentos para o tratamento do zumbido

   Os pacientes foram solicitados a preencher um questionário validado, no caso o THI (Tinnitus Handicap Inventory) em sua versão para o português ^15,16 . Adicionalmente, os pacientes classificaram o zumbido de acordo com escala análogo-visual, de 1 a 10 (para volume e incômodo), sendo feita a correlação entre os escores do THI e EVA Foram então randomicamente divididos em 2 grupos de 30 pacientes, sendo prescrito memantina, conforme esquema abaixo ( quadro 1), a um grupo (grupo M) e placebo ( mesmo esquema) ao outro ( grupo P) por 90 dias. Após esse período, os pacientes permaneceram 1 mês sem medicação ( wash-out), seguindo-se mais 90 dias com a medicação inversa ( placebo para o grupo M e memantina para o grupo P ). Paciente e médico avaliador desconheciam a natureza da medicação em curso, constituindo, portanto, um estudo duplo-cego do tipo "cross-over". Uma vez que a orientação constitui uma modalidade de tratamento reconhecidamente útil nos casos de zumbido ¹⁷, procurou-se restringir as orientações ao mínimo necessário para esclarecimento da doença. Os questionários foram

respondidos sem a presença do médico avaliador, sendo feitas eventuais orientações por outro médico. Todos os detalhes do estudo foram esclarecidos ao paciente pelo médico assistente, e todos assinaram o termo de consentimento. Foram consideradas clinicamente relevantes alterações superiores a 10 pontos no THI, em concordância com as diretrizes dos estudos iniciais do Tinnitus Handicap Inventory ¹⁸ .  O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa Médica da Faculdade de Medicina de Valença.

Semana 1 - 5 mg pela manhã

Semana 2 - 5 mg pela manhã e à noite

Semana 3 - 5 mg pela manhã e 10 mg à noite

Semanas 4 a 12 - 10 mg pela manhã e à noite

Quadro 1 - Esquema posológico

   Os pacientes foram reavaliados após os primeiros 90 dias de tratamento e no final do tratamento, respondendo novamente ao questionário e reportando eventuais efeitos colaterais.

   A análise estatística foi realizada pelos seguintes testes:

-   para verificar se existe diferença significativa nas variáveis basais numéricas entre dois grupos foi utilizado o teste de t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney; para dados qualitativos foi aplicado o teste de qui-quadrado (c²);

-   para verificar se existe variação significativa no THI de antes para depois do tratamento foi utilizado o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon; e

-   o coeficiente de correlação de Spearman foi usado para avaliar o grau de associação entre o THI inicial e EVA.

   O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%, ou seja, quando o valor de p £ 0,05, então existe significância estatística.

RESULTADOS:

Caracterização da amostra:  

   Inicialmente, foram selecionados 60 pacientes, sendo que sete desapareceram sem iniciar o estudo, ficando 53 pacientes para o ensaio clínico. A tabela 1 fornece a média, desvio padrão (DP), mediana, mínimo e máximo das variáveis numéricas para o total da amostra estudada (n = 53).

     Tabela 1 - Análise descritiva geral (variáveis numéricas).

   A tabela 2 fornece a freqüência (n) e o percentual (%) das variáveis qualitativas para o total da amostra (n = 53).  

Tabela 2 - Análise descritiva geral (variáveis qualitativas).

Dos 53 pacientes acompanhados, cinco (9,4%) apresentaram efeitos colaterais, tipo: tontura (4 pacientes), hipertensão arterial sistêmica(1 paciente), insônia (1 paciente) e epigastralgia (1 paciente), sendo que um paciente apresentou três tipos. Todos os efeitos colaterais ocorreram com a administração de memantina,levando à interrupção do tratamento em todos os casos.   

      Segundo o processo de randomização, 29 pacientes iniciaram com Memantina e 24 com placebo, porém 10 pacientes não completaram o tratamento devido a efeitos colaterais ou por perdas incondicionais. Dos 43 pacientes que completaram o ensaio clínico, 20 iniciaram com Memantina (M) e 23 com placebo (P), definindo o que chamamos de grupos (M e P).

Análise das variáveis numéricas basais

      A tabela 3 fornece a média, desvio padrão (DP), mediana, mínimo e máximo das variáveis numéricas basais segundo o grupo, e o correspondente nível descritivo (p valor) do teste estatístico. A análise estatística foi realizada pelo teste t de Student para amostras independentes (idade) e pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney (demais variáveis).

Tabela 3 - Análise das variáveis numéricas basais segundo o subgrupo de idade.

      Conclusão: observou-se que não existe diferença significativa nas variáveis basais numéricas entre os dois grupos (M e P).

Análise das variáveis qualitativas:

   A tabela 4 fornece a freqüência (n) e o percentual (%) das variáveis qualitativas segundo os grupos, e o correspondente nível descritivo do teste estatístico (p valor). A análise estatística foi realizada pelo teste de c².

Tabela 4 - Análise das variáveis qualitativas basais segundo o grupo.

      Conclusão: observou-se que existe diferença significativa na proporção de drogas prévias para zumbido entre os dois grupos (p = 0,052), isto é, o grupo P apresentou proporção de drogas prévias (64%) significativamente maior que o grupo M (35,7%). Não existe diferença significativa nas demais variáveis qualitativas basais entre os dois grupos.

Verificar se existe correlação entre o THI inicial e o EVA inicial. 

      De acordo com o coeficiente de correlação de Spearman (r_s), observou-se que existe correlação significativa entre o THI inicial e o EVA inicial (r_s = 0,564; p = 0,0001; n = 53). Isto significa, que quanto maior o EVA maior o valor esperado do THI (relação direta).

Verificar se existe variação significativa no THI de antes para depois do tratamento com Memantina e com Placebo  para o total da amostra.

      As tabelas 5 e 6 fornecem a média, desvio padrão ou erro padrão (DP/EP), mediana, mínimo e máximo do THI inicial, THI final, a correspondente variação absoluta (delta) e relativa (delta %), e o respectivo nível descritivo (p valor) do teste estatístico para o tratamento com Memantina (M) e placebo (P), respectivamente. A análise estatística foi realizada pelo teste dos postos sinalizados de Wilcoxon.

A variação absoluta de antes para depois do tratamento foi dada pela seguinte fórmula:

      Delta THI =  (THI final - THI inicial)

      A variação relativa (%) de antes para depois do tratamento foi:

Delta (%) THI =  (THI final - THI inicial) / THI inicial x 100

Tabela 5 - Análise da variação do THI tratado com Memantina  para o total da amostra.

      Conclusão: observou-se que não existe variação significativa no THI para o tratamento com Memantina, tanto para variação absoluta (p = 0,41), quanto para a variação relativa (p = 0,29). 

Tabela 6 - Análise da variação do THI tratado com placebo para o total da amostra.

      Conclusão: observou-se que existe queda significativa no THI para o tratamento com placebo, em média de 10,7 pontos (p = 0,005), que corresponde, em média a 15,4% (p = 0,013).

Verificar se existe variação significativa no THI de antes para depois do tratamento geral  (independente da droga inicial).

      A tabela 7 fornece a média, desvio padrão ou erro padrão (DP/EP), mediana, mínimo e máximo do THI inicial, THI final, a correspondente variação absoluta (delta) e relativa (delta %), e o respectivo nível descritivo (p valor) do teste estatístico para o tratamento geral. A análise estatística foi realizada pelo teste dos postos sinalizados de Wilcoxon.

A variação absoluta de antes para depois do tratamento foi dada pela seguinte fórmula:

      Delta THI =  (THI final - THI inicial)

      A variação relativa (%) de antes para depois do tratamento foi:

Delta (%) THI =  (THI final - THI inicial) / THI inicial x 100

Tabela 7. Análise da variação do THI no tratamento geral.

      Conclusão: observou-se que existe queda significativa no THI para o tratamento geral, cuja mediana foi de 10 pontos (p = 0,0012), que corresponde a 22% (p = 0,0017). 

Verificar se existe variação significativa no THI de antes para depois do tratamento geral, separadamente por droga iniciada.

      As tabelas 8 e 9 fornecem a média, desvio padrão ou erro padrão (DP/EP), mediana, mínimo e máximo do THI inicial, THI final, a correspondente variação absoluta (delta) e relativa (delta %), e o respectivo nível descritivo (p valor) do teste estatístico para o tratamento geral iniciado com memantina e placebo, respectivamente. A análise estatística foi realizada pelo teste dos postos sinalizados de Wilcoxon.

Tabela 8 - Análise da variação do THI no tratamento geral para o grupo

que iniciou com memantina.

      Conclusão: observou-se que existe queda significativa no THI para o tratamento geral, cuja mediana foi de 11 pontos (p = 0,05), que corresponde a 27% (p = 0,014), ), no grupo que iniciou com memantina. 

Tabela 9 - Análise da variação do THI no tratamento geral para o grupo

que iniciou com placebo.

      Conclusão: observou-se que existe queda significativa no THI para o tratamento geral, cuja mediana foi de 8 pontos (p = 0,011), que corresponde a 20% (p = 0,044), no grupo que iniciou com placebo. 

Descritiva da evolução do THI.

      A tabela 10 fornece a freqüência (n) e o percentual (%) da evolução do THI segundo o tratamento com memantina, placebo e geral. A evolução foi classificada como piora (delta absoluto do THI ³ 10), estável (delta absoluto entre -10 e 10) e melhora (delta absoluto £ -10).

Tabela 10 - Descritiva da evolução segundo o tratamento na amostra de 43 pacientes.

Verificar se existe variação significativa no THI de antes para depois do tratamento com Memantina, com placebo e no geral para os subgrupos de pacientes com PAIR.

      As tabelas 11,12 e 13 fornecem a média, desvio padrão ou erro padrão (DP/EP), mediana, mínimo e máximo do THI inicial, THI final, a correspondente variação absoluta (delta) e relativa (delta %), e o respectivo nível descritivo (p valor) do teste estatístico para o tratamento com memantina (M), placebo (P) e geral, respectivamente, no subgrupo com PAIR. A análise estatística foi realizada pelo teste dos postos sinalizados de Wilcoxon.

Tabela 11 - Análise da variação do THI tratado com memantina para o subgrupo de pacientes com PAIR.

      Conclusão: observou-se que não existe variação significativa no THI para o tratamento com Memantina no subgrupo de pacientes com PAIR.

Tabela 12 - Análise da variação do THI tratado com placebo para o subgrupo

de pacientes com PAIR.

      Conclusão: observou-se que não existe variação significativa no THI para o tratamento com placebo no subgrupo de pacientes com PAIR.

Tabela 13 - Análise da variação do THI tratado no geral para o subgrupo

de pacientes com PAIR.

      Conclusão: observou-se que não existe variação significativa no THI para o tratamento geral no subgrupo de pacientes com PAIR.

DISCUSSÃO:

   Os inibidores do glutamato vêm sendo estudados há muitos anos como drogas potencialmente benéficas para o tratamento do zumbido ¹⁹. Os primeiros estudos clínicos com inibidores do glutamato foram feitos com o caroverine, um bloqueador dos receptores AMPA e, em altas doses, também dos receptores NMDA. Foi relatada melhora em até 63,3 % dos pacientes, mas seu uso é bastante limitado por efeitos colaterais neurológicos ⁹.