RBORL - Caderno de Debates

Artigo publicado no Caderno de Debates da RBORL:
Vol.68 ed.5 de Setembro-Outubro em 2002 (da página 12 à 19)

Autor: DRA. EULÁLIA SAKANO

Entrevista

RELAÇÃO ENTRE FUNGOS E PROBLEMAS NAS VIAS AÉREAS SUPERIORES

(ES)

ENTREVISTA

DRA. ELIZABETH ARAÚJO (EA):

ES - Atualmente tem sido muito discutida a relação do fungo com as infecções de VAS. Para você, o fungo é realmente importante na infecção rinossinusal crônica?

EA - A rinossinusite fúngica, embora tenha sido reconhecida há mais de dois séculos, somente nos últimos anos recebeu a devida atenção. Nas duas últimas décadas, emergiu como um importante problema de saúde, devido, principalmente, ao aumento da incidência de comprometimento do sistema imunológico das pessoas.

Os fungos estão presentes na maior parte dos ecossistemas, com mais de 20.000 espécies já identificadas. Possuem uma função vital na natureza, produzindo enzimas que decompõem e reciclam a matéria orgânica. Vários deles têm uma utilização benéfica para a humanidade, como na produção de bebidas, pão, antibióticos (penicilina), drogas imunossupressoras (ciclosporina) etc. A Medicina tem sido testemunha do aumento das infecções fúngicas em humanos, causadas por mais de 250 espécies diferentes. Tem colaborado para isso o aumento do uso de drogas imunossupressoras para o tratamento do câncer e controle da rejeição de órgãos transplantados e infecção por HIV.

A sua incidência tem sido relatada na literatura variando de 4 a 25% dos pacientes com rinossinusite crônica (RSC) submetidos à cirurgia endoscópica, chegando a extremos como Ponikau, que identificou fungos em 93% de uma série de pacientes com RSC encaminhados ao tratamento cirúrgico.

Acredito que novos estudos, realizados por diversos grupos de pesquisadores, irão esclarecer o verdadeiro papel dos fungos nas infecções das vias aéreas.

ES - Como você classifica a RSF e como diferencia clinicamente os diferentes tipos?

EA - A classificação das rinossinusites fúngicas (RSF) é baseada na relação imunológica entre o fungo e o hospedeiro, existindo dois tipos básicos de doença: invasiva e não-invasiva. A forma invasiva pode ser aguda (fulminante) ou crônica (indolente), dependendo do tempo de evolução e dos achados histopatológicos. As RSF não-invasivas são diagnosticadas como bola fúngica, infestação saprófita ou RSFA. As manifestações podem ser superpostas e progredir de uma forma não-invasiva para uma invasiva, dependendo das alterações no estado imunológico do paciente. O prognóstico depende muito mais da resposta do hospedeiro do que do tipo particular de fungo que causa a infecção.

A RSF invasiva geralmente afeta pacientes diabéticos ou com sistema imunológico comprometido. A forma aguda, ou fulminante, ataca aqueles com resposta imune alterada por doença ou por medicamento, e a forma crônica, os imunocompetentes. O uso do termo fulminante é controverso na clínica por ser associado a situações de evolução rápida, intratável e fatal, o que nem sempre corresponde à realidade.

O número de pacientes imunocomprometidos suscetíveis a RSF invasiva está aumentando na mesma proporção em que esses têm sua sobrevida prolongada. Sua origem é dos programas de transplante de medula óssea aguardando doadores, leucemias, e no uso de drogas contra rejeição em transplantes de órgãos sólidos. Diabéticos não controlados são afetados preferencialmente por fungos da classe dos Zitomicetos (Murcur, Rizopus, Absídia), que se desenvolvem bem em ambientes ácidos e com altas taxas de glicose. A diabetes torna-se progressivamente mais difícil de se controlar à medida que a doença fúngica evolui.

As espécies de Aspergilus e Zitomicetes são os germes mais freqüentes na IZSF invasiva. Ocasionalmente, algumas espécies raras de fungos, geralmente não patogênicas, têm sido encontradas em doença invasiva.

A bola fúngica é caracterizada por um emaranhado de hifas no interior do seio da face, sem invasão tecidual e com mínima reação inflamatória da mucosa. O papel do fungo é saprófita, o seio envolvido é geralmente único e o estado imunológico do hospedeiro, na maioria das vezes, é competente e não atópico. Os termos micetoma ou aspergiloma, como sinônimos de bola fúngica são inadequados, por denominarem patologias invasoras, o que não condiz com a realidade. A apresentação clínica é semelhante a Rinossinusite Crônica secundária à infecção bacteriana: obstrução nasal, rinorréia purulenta, cacosmia e dor facial; persistentes por meses ou anos.

Infestação saprófita é um fenômeno de incidência desconhecida descrita como a presença assintomática de fungos visíveis em crostas mucosas no nariz ou seio da face. Ocorre com maior freqüência em pacientes submetidos à cirurgia endoscópica prévia pela formação de crostas e ruptura do transporte mucociliar. As hifas e os esporos podem ser identificados quando as amostras de crostas são examinadas e a cultura revela uma grande variedade de fungos. A colonização saprófita deve ser diferenciada dos casos em que o fungo é encontrado de maneira esporádica em culturas, quando não há colônias visíveis.

A RSFA é reconhecida como entidade clínica isolada desde o início dos anos 80, quando Kartzeinstein constatou em alguns pacientes com sinusite crônica alterações histológicas semelhantes a Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA). É evidenciado muco com numerosos eosinófilos, cristais de Charcot-Leyden, raras bifas e reação inflamatória da mucosa sem invasão por fungos. Os danos são resultantes, possivelmente, da eosinofilïa local associada à presença do fungo e à resposta alérgica, causando uma reação inflamatória e imunológica com microvasculite focal, trombose, isquemia e necrose. Várias espécies de fungos podem ser as causadoras, principalmente as dos gêneros Aspergillus, Curvularia, Alternatia, Bipolaris, Rhizomucor e Helminthosporiu. O quadro clínico dos pacientes portadores de RSFA caracteriza-se por rinossinusite crônica, atopia, polipose nasal e deformidade facial progressiva sem invasão fúngica da mucosa sinusal.

ES - Como diagnosticar a RSF?

EA - As amostras da mucosa e o material removido do interior das cavidades devem ser encaminhados para exame anatomopatológico. A presença de edema com espessamento da lâmina própria da mucosa, infiltrado linfoplasmocitário e fibrose perivascular caracterizam uma inflamação crônica inespecífica. Se, além dos anteriores, for encontrado infiltrado neutrocitário, a reação inflamatória será crônica supurativa; se for eosinofílico, crônica alérgica. A presença de bifas filamentosas e segmentadas, em conjunto com a inflamação crônica, caracterizam a invasão fúngica. Mucina alérgica com eosinófilos, cristais de Charcot-Leyden e algumas hifas não-invasivas são compatíveis com RSFA.

Técnicas citológicas (Papanicolau, Leischman) avaliam também a celularidade e a presença de cristais de Charcot-Leyden. Colorações especiais para fungos (Gorcott, Fontana-Masson) documentam a melanina da parede fúngica.

No espectro microbiológico sabe-se que o fungo pode ser cultivado no meio de Sabouraud e o Gram de rotina, utilizando hematoxilina e eosina, pode demonstrar hifas.

É possível a identificação de anticorpos circulantes específicos para algumas espécies de fungos em pacientes com RSF. Antígenos comerciais estão disponíveis para um grande número de agentes, mas não existem para outros, como as espécies de Bipolaris, os causadores mais freqüentes da RSFA. Anticorpos IgE e IgG específicos podem ser detectados no soro por radioimunoensaio ou por técnicas imuno-enzimáticas. Associados aos testes cutâneos, esses exames podem ajudar a diferenciar as formas invasivas, não-invasivas ou alérgicas da RSF.

O uso da radiologia convencional pouco pode acrescentar no diagnóstico da RSF, a não ser quando aparecem áreas de densidade metálica no interior de um seio paranasal, característico da bola fúngica ou da RSFA. Os achados radiológicosmais freqüentes (velamento total, espessamento nodular da mucosa e ausência de nível hidro-aéreo) são comuns a outras etiologias, como a rinossinusite crônica ou a neoplasia maligna.

A tomografia computadorizada (TC) é recomendada sempre que houver suspeita diagnóstica de RSF. No início da doença, as evidências são compatíveis com inflamação crônica da mucosa. Posteriormente, podem ser constatadas a destruição óssea e a reação inflamatória nas estruturas adjacentes. Áreas centrais de alta atenuação na TC são compatíveis com o diagnóstico de bola fúngica ou RSFA. Nessa última, também aparecem expansão dos seios e erosão óssea. Comprometimento de áreas intraorbitárias e intracranianas não são incomuns e mucoceles em áreas posteriores à obstrução pela mucina alérgica podem ser encontradas.

A ressonância nuclear magnética (RNM) é mais sensível que a TC no diagnóstico da RSF invasiva, podendo detectar precocemente reação inflamatória na órbita ou no nervo óptico e a formação de abscessos intracranianos. A RNM pode ser útil na confirmação do diagnóstico da RSFA, pois a mucina alérgica tem um alto conteúdo protéico, que resulta em sinal baixo na imagem em T 1 e perda do sinal em T2. Pode-se delimitar precisamente áreas de mucosa polipóide hipertrófica com a RNM, mas a TC é imprescindível para o planejamento dos limites cirúrgicos e a observação das referências anatômicas.

ES - O que você considera mais importante no diagnóstico: a cultura positiva ou o exame histopatológico? EA - Os propágulos fúngicos presentes no ar, quando inalados podem depositar-se na mucosa nasal, seios paranasais e pulmões. Entretanto, o envolvimento sintomático rinossinusal é menos comum do que o pulmonar. O ambiente úmido e aquecido do trato respiratório superior é ideal para a proliferação fúngica, porém, em hospedeiros normais não há repercussão clínica e os elementos fúngicos são eliminados por defesas específicas e inespecíficas. Como os hifomicetos são ubíquos no meio-ambiente, não basta o isolamento em cultivo para o diagnóstico. É necessário demonstrar no material clínico, à microscopia, elementos fúngicos compatíveis com os isolados. Nos casos de rinossinusite invasiva é premente a demonstração da penetração das hifas em tecidos viáveis, pelo menos na mucosa. Entretanto nos casos de RSF não-invasiva hifas não são demonstradas nos tecidos avaliados e o diagnóstico deve ser baseado na combinação da cultura, exame direto, achados clínicos e radiológicos. A cultura positiva não é patognomônica de RSF, pois deverá haver uma correlação clínica e radiológica associadas. Da mesma forma a cultura negativa não afasta o diagnóstico de RSF, pois esta apresenta baixa sensibilidade e especificidade.

ES - Quais as novidades surgidas em relação ao diagnóstico?

EA - O acréscimo da coloração pelo hidróxido de potássio - Calcofluor - tem sido utilizado, principalmente pelo grupo do Dr. Roberto Guimarães, como auxílio na microscopia direta, com alta sensibilidade na identificação de fungos, com a vantagem de ser realizado rapidamente, o que se torna especialmente importante nos pacientes imunodeprimidos com suspeita de RSF invasiva.

Técnicas de identificação molecular de fungos têm sido descritas recentemente, nas quais o DNA é amplificado por PCR (polymerase chain reaction), seqüenciado e comparado com o banco de genes, de fungos já identificados. Estas técnicas têm sido consideradas um avanço tecnológico, embora apresente alta sensibilidade e a sua especificidade deixe a desejar.

A biópsia da mucosa do meato médio foi proposta com o objetivo de agilizar o diagnóstico da RSF invasiva mostrando-se um método seguro e eficaz, diminuindo a morbidade e o custo da cirurgia nos pacientes com resultados negativos.

ES - Os termos rinossinusite fúngica alérgica e rinossinusite eosinofílica apresentam pontos controversos na literatura. Qual a sua opinião sobre isso?

EA - Ponikau conseguiu culturas positivas para fungos em 202 (96%) de uma série de 210 pacientes consecutivos portadores de Rinossinusite Crônica (RSC), identificando 40 gêneros diferentes e uma média de 2,7 organismos por paciente. O método usado foi o de lavagens nasais com solução salina e, surpreendentemente, obteve culturas positivas em 100% de 14 voluntários sadios. Elementos fúngicos foram encontrados em 82 (81%) e a mucina alérgica em 97 (96%) de 101 casos cirúrgicos consecutivos, sem evidências de hipersensibilidade mediada por IgE aos alérgenos fúngicos. Propõem que o denominador da RSFA seja a presença de eosinófilos na mucina e não a hipersensibilidade tipo I, mudando a terminologia de RSFA para Rinossinusite Fúngica Eosinofilica. Os dados foram contestados por vários autores devido à hipersensibilidade do método de identificar fungos e pela presença de mucina eosinoflica na RSC com o fungo como saprófita, sendo a presença de atopia imprescindível no diagnóstico da RSFA.

Uma nova entidade, denominada "Rinossinusite Mucinica Eosinofílica" (RSME), é proposta por Ferguson para pacientes com doença bilateral, histologicamente semelhante a RSFA, exceto pela ausência de hifas fúngicas. É mais freqüente em pacientes mais idosos, com maior sensibilidade à aspirina, maior incidência de asma, menores níveis de IgE, e deficiência de IgG 1 na metade dos casos. A causa não seria uma reação alérgica ao fungo em indivíduos predispostos, mas uma desregulação sistêmica dos controles imunológicos.

Acredito que novas pesquisas, como citei anteriormente, nos conduzirão a um ponto comum nesta controvérsia.

ES - Qual o princípio básico para o tratamento da RSF?

EA - O tratamento cirúrgico com a retirada do muco impactado dos seios é o procedimento inicial, podendo ser realizada por cirurgia endoscópica. A decisão do procedimento de escolha é baseada na extensão da doença e na experiência do médico. A cirurgia é realizada sob anestesia local ou geral visando o completo debridamento e aeração dos seios afetados.

ES -Toda a RSF necessita de antifúngico para o tratamento?

EA - O tratamento deve ser realizado somente nos casos onde ocorre invasão da mucosa e, nestes casos, deve ser introduzido precocemente, caso contrário pode ocorrer propagação por contigüidade e/ou disseminação hematogênica do fungo, ocasionando a morte do paciente em apenas alguns dias. Os principais aspectos referentes ao manejo do paciente são a estabilização da doença de base, debridamento cirúrgico, suporte fisiológico geral e antifúngico sistêmico em dose plena. A escolha da droga e o esquema terapêutico dependem do agente etiológico. Aspergilose: para a aspergilose invasiva aguda o tratamento de escolha é a anfotericina B (1,0-1, 5 mg/Kg/dia), especialmente quando houver risco de vida. Em situações menos graves tem sido utilizado itraconazol (8-10mdia), com boa resposta clínica. O tecido necrótico tem de ser removido cirurgicamente.

Scedosporiose: o tratamento é semelhante ao da aspergilose, com a ressalva de o fungo ser naturalmente resistente a anfotericina B. Itraconazol (8- l0mg/Kg/dia) é a droga de escolha.

Zigomicose (Mucormicose): o tratamento de escolha é a associação anfotericina B (1,0 a 1,5 mg/Kg/dia) e remoção cirúrgica do tecido necrótico. Dose total de anfotericina B entre 2 e 4g. Azólicos não têm indicação. Diagnóstico precoce, pronto início da terapia antifúngica, cirúrgica agressiva e correção de distúrbio metabólico ou reversão da neutropenia são fundamentais para o sucesso terapêutico. No caso do paciente diabético, a hiperglicemia deve ser manejada com insulina. A desidratação, a acidose metabólica e os distúrbios hidroeletrólicos devem ser corrigidos adequadamente. O paciente é mais bem tratado em unidade de tratamento intensivo, com monitoração contínua dos sinais vitais. Nos casos da forma invasiva crônica ou indolente o tratamento deverá ser com antifúngicos específicos via oral.

Na RSFA, os fungos são considerados antígenos e não agentes infecciosos. Alguns autores citam, portanto, que o uso de antifúngicos sistêmicos é ineficiente contra os fungos, os quais estão localizados extramucosa, fora do espectro de circulação da droga. Para produzir algum efeito, um antifúngico sistêmico deve ser secretado no muco sinusal, um fenômeno que não foi documentado e provavelmente não ocorre. Autores descrevem algumas experiências com terapia antifúngica oral para SFA, cujos resultados foram desapontadores.
Segundo Bent e Kuhn, o uso de terapia antifúngica tópica parece ser efetiva na prevenção do crescimento ou colonização fúngica recorrente. Estudo recente sugere que o ketoconazole ou a anfotericina B seriam as melhores escolhas. Para obter melhores resultados, as aplicações devem iniciar na fase trans-operatória, alcançando regiões sinusais
de difícil acesso, e então continuar por alguns meses do pós-operatório. Tendo em vista que
os antifúngicos tópicos não mudariam aimunopatologia subjacente na SFA, não podem ser considerados como agentes curativos e sim como adjuvantes à terapia padrão atual. Há necessidade de estudos prospectivos para avaliar a eficácia de antifúngicos na RSFA.

ES - O corticóide tem lugar no tratamento da RSF?

EA - A utilização de corticóides é controversa, mas muitos autores acreditam que o controle efetivo da doença da RSFA não possa ser obtido sem seu emprego. Embora os corticóides tópicos, na forma de spray nasal, possam ser tentados, a sua efetividade é questionada. Safirstein demonstrou, por outro lado, que 80% dos pacientes mostravam melhora clínica com o uso de prednisona sistêmica. Esta reduz a resposta inflamatória e a produção de muco. O regime recomendado é de 0,5 mg/kg/dia, nas primeiras duas semanas, seguido por doses em dias alternados, durante três a seis meses, com posterior diminuição gradativa. Se houver recrudescência de sintomas, os corticosteróides são re-introduzidos.

ES - No tratamento da RSFA qual a sua opinião a respeito da imunoterapia?

EA - A imunoterapia é outro método alternativo preconizado para o tratamento de pacientes com RSFA, no entanto, ainda está em fase de estudos existe muito pouco publicado a seu respeito r literatura. Seu objetivo seria modificar a resposta imunopatológica (hipersensibilidade tipo através da produção IgG "bloqueadora de anticorpos" que interfe na reação IgE-antígeno. Com a utilização imunoterapia, tem sido referida diminuição no edema de mucosa, na formação pólipos, e na necessidade de corticoterapia (sistêmica e tópica), bem como melhora qualidade de vida em pacientes que receberam imunoterapia, em comparação com grupo controle. Entretanto, estes estudos necessitam de novas corroborações, e acompanhamento prolongado.

DRA. EULÁLIA SAKANO - MÉDICA, OTORRINOLARINGOLOGISTA PROFESSORA DO DEPARTAMENTO DE OTORRINOLARINGOLOGIA DA UNICAMP.

DRA. ELIZABETH ARAÚJO - MÉDICA, OTORRINOLARINGOLOGISTA, MESTRE E DOUTORA EM MEDICINA PELA UFRGS, PROFESSORA DE PÓS-GRADUAÇÃO DA UFRGS.