Kolnier e Tuft (2), baseados na etiologia, dividem as rinites em dois tipos: coriza infecioso agudo e rinite bacteriana. No coriza infecioso agudo, a presença de um vírus, que seria o agente etiológico da infeção, é admitida por numerosos autores - Kruse (3), Foster (4), Dochez, Mills e Kneeland (5) e Powell et Clowes (6). No terreno, previamente preparado pelo vírus, se localizam os germes piogênicos, saprofitas das cavidades nasais, provocando a secreção muco-purulenta.

Evolução idêntica podemos admitir nas sinusites. O virus, que se localiza na mucosa nasal, dada a continuidade natural desta, com a das cavidades acessórias, pode aí penetrar, preparando o terreno para a futura localização dos germes piogênicos.

A rinite bacteriana seria uma infecção provocada somente por bactérias, e muitas vezes, a consequência da exacerbação de tinia sinusite crônica.

Assim sendo, a terapêutica das infecções do nariz e seus anexos, deverá ser orientada de acordo com o germe piogênico produtor da supuração.

Sabemos quanto é difícil determinar o papel de agente etiológico, de um germe isolado de foco aberto e em franca relação com o meio exterior.

Os germes, encontrados no naso-faringe, podem ser classificados em três grupos:

No primeiro, temos aqueles, cuja ação patogênica está bem esclarecida, como o Corynebacterium diphteriae, o Mycobacterium leprae e outros, que são agentes etiológicos, de manifestações clinicas perfeitamente definidas.

No segundo, poderíamos considerar os germes, que são encontrados, comumente, em certas lesões, cujo papel patogênico é aceito por uns e negado por outros, podendo estar presente, sem provocar alterações ou, nem sempre, a sua presença ser constatada. Temos, como exemplo típico, a Klebsiella ozenae.

Finalmente, temos o terceiro grupo, que abrange uma série de germes, que ora são patogênicos, ora saprofitas, não são agentes etiológicos de infeções definidas, podendo causar inflamações agudas ou crônicas, provocar manifestações clínicas, que podem ser causadas por germes diferentes.

A terapêutica tem sido, nestes últimos anos, enriquecida com o emprego de numerosos produtos químicos, de alto poder quimioterápico, porém, de ação limitada a determinados grupos de germes. Os trabalhos de d'Herelle, sobre a cura das moléstias infeciosas pelo bacteriófago, assim como os de Besredka, sobre a imunidade local e imunização pelo anti-vírus, exigem, também, um estudo prévio dos germes encontrados nos focos infeciosos.

São universalmente empregados vários processos, que visam o aumento da imunidade da região infetada. As ondas curtas, o banho de luz, estimulando a circulação sanguínea, favorecem a nutrição dos tecidos infetados e contribuem para intensificar a ação dos fagocitos.

Como fito de dar uma orientação mais segura ao tratamento das infeções do nariz e seus anexos, realizámos uma série de pesquisas, cujos resultados vamos relatar.

Procedemos á colheita do material, quer por ocasião do exame clínico, quer aproveitando o acesso ás cavidades fechadas, permitido pelas intervenções cirúrgicas, realizadas com fim terapêutico. O material colhido, após conveniente diluição, foi semeado em placas de gelose: simples, soro ou sangue, e sendo posteriormente identificadas, pelos métodos indicados, as colônias obtidas.

O exame do material, retirado de 80 indivíduos, portadores de sinusites sub-agudas e crônicas, revelou a presença dos seguintes germes Staphylococcus aureus, citreus e albus, Diplococus pneunoniae, Corynebacterium xerose e pseudodiphtericum, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes, salivarius e faecalis, Escherichia coli, Neisseria catarrhalis e Pseudommas aeruginosa.

Encontrámos uma série de germes, que vivem no estado de saprofitas, no naso-faringe do homem normal.

Em vista da alta percentagem dos casos, em que encontrámos o Staphylococcus, (80%), resolvemos experimentar o bacteriófago anti-Staphylococcus no tratamento das sinusites.

Quanto a sensibilidade das bactérias a ação do fago, d'Herelle (7) as classifica em dois grupos: homogêneas e heterogêneas. São consideradas espécies homogêneas, quando todas as amostras são lisadas pelo fago especifico. Como exemplo típico, podemos citar a Shigella dysenteriae. Todas as amostras desse germe são lisadas pelo fago anti-Shiga. No grupo heterogêneo, algumas amostras são lisadas pelo fago específico, e outras não o são.

Com relação ao fago anti-estáfilo, existem raças que são virulentas para uma só amostra de Staphylococcus, e outras que o são para um grande numero de amostras.

Organizámos uma coleção de fagos anti-estáfilos, fazendo o estudo de suas atividades e exaltando ao maximo as suas virulências.

No início de nossas observações, preparámos, para cada doente, um fago, impropriamente denominado auto-bacteriofágo. Isolávamos o Staphylococcus do pus e experimentávamos qual das raças dos fagos da coleção, que provocava a lise total. Depois, passámos a preparar um fago anti-estáfilo, seguindo a técnica aconselhada por d'Herelle (8), para o preparo do fago terapêutico. Isolamos cerca de 60 amostras de Staphylococcus aureus, 10 citreus e 15 albus, formando uma coleção de culturas típicas. Finalmente, fizemos, in-vitro, o estudo do poder lítico de cada uma das raças de fagos, em presença de todas as 85 amostras de Staphylococcus.

Exaltando a virulência pelas passagens sucessivas, conseguimos uma coleção de fagos, cuja mistura lisou 100% das amostras de Staphylococcus aureus e 60% dos citreus e albus.

O conhecimento das culturas secundárias apresenta grande interesse prático, para os que se dedicam ao preparo e aplicação terapêutica de fagos. D'Herelle fez o seu estudo, tanto in-vitro, antes e depois da filtração, quanto ín-vivo.

Quando uma cultura é atacada por um falto de grande virulência, todas as bactérias são lisadas, e o caldo fica límpido e transparente. Se a virulencia do fago não for muito elevada, ou, se as condições, em que o fenômeno se verificou, não foram ótimas, observamos novo crescimento das bactérias e consequente turvação do caldo. Este crescimento do germe, após a sua lise e clarificação do meio, é denominado por d'Herelle "cultura secundaria". E um fenômeno banal, que se baseia na lei biológica geral de que todo ser vivo reage contra um agente que o ataca.

As propriedades bioquímicas das culturas secundárias são idênticas ás da cultura inicial, sendo, porém, insensíveis a ação litica do fago.

Afim de reter as bactérias, que resistem a ação do fago, a cultura, uma vez clarificada, é filtrada através de vela Chamberland L3. Entretanto, alguns dias após a filtração, o líquido pode turvar-se, novamente, devido ao que d'Herelle denomina "cultura secundária após filtração". Pela semeadura em gelose simples, obtém-se um crescimento tardio e lento de pequenas colônias. Seria formada por colônias do tipo "G", de Hadley, que são consideradas filtráveis, a "cultura secundária após filtração"?

Para impedir o aparecimento de culturas secundarias, o filtrado, depois de empolado, é aquecido a 57º, durante uma hora, 3 dias consecutivos. A tindalização não altera a atividade do fago, que resiste a temperatura de 66º.

O sucesso da fagoterapia está, na opinião de d'Herelle, em grande parte ligado ao emprego de fagos de alta virulência. Os fagos de atividade insuficiente provocariam, in-vivo, a formação de culturas secundárias e a cura do processo infecioso não seria obtida.

Segundo d'Herelle, os fagos possuem as seguintes propriedades:

1.ª - Destroem as bactérias.
2.ª - Modificam sua virulência.
3.ª - Alteram os seus caracteres sorológicos.
4.ª - Tornam as bactérias mais sensíveis a ação da alexina do soro.
5.ª - As lisinas secretarias pelos corpúsculos bacteriófagos agem como opsoninas, tornando as bactérias mais facilmente fagocitáveis pelos leucocitos.
6.ª - As proteínas bacterianas, dissolvidas pelas lisinas, do fago, se apresentam sob um estado físico-químico especial, que lhes confere um alto valor antigênico.

A. P. Krueger, professor de bacteriologia da Universidade da California e E. Scribner (9) publicaram, sob os auspicios do "Conselho de Farmácia e Química", um relatório sobre os conhecimentos atuais do bacteriófago, sua natureza e uso terapêutico. Os autores, após um estudo completo dos trabalhos publicados sobre o assunto, concluem que o fago não é um ser vivo, mas sim uma proteína de alto peso molecular, parecendo ser formada por um precursor, que se origina dentro da bactéria. Quanto a suas propriedades terapêuticas, chegaram as seguintes conclusões:

1.ª - A lise das bactérias, pelo fago, nos tecidos, quando ocorre, é de grau muito baixo.

2.ª - São 4 os mecanismos, por meio dos quais os lisados podem exercer um efeito terapêutico benéfico:

a) - Dissociação do germe em variantes menos virulentos.
b) - Aumento da eficiência fagocitária pela ação do fago.
c) - Estímulo da imunidade anti-bacteriana especifica, pelas frações antigênicas, provenientes dos germes lisados.
d) - Ativação das reações de imunidade específicas e não específicas do hospedeiro, por elementos não específicos do lisado.

Os autores aceitam todas as propriedades descritas por d'Herelle, com excepção da lise in-vivo, principalmente, quando o fago é injetado pelas vias subcutâneas ou intramusculares. Para os germes suscetíveis sofrerem a destruição lítica, deve haver na visinhança imediata, fagos suficientes para atingir a relação fago-bactéria, acima do limiar lítico. Reconhecem que bons resultados terapeuticos são obtidos, quando é possível a sua aplicação direta sobre o foco infetado, método empregado por Jern, Howes e Meleney, (10) nas infecções estafilococicas localizadas.

Mesmo nestas condições, a lise das bactérias é negada por alguns autores, devido a influência inativadora de quasi todos os elementos que participam do fenômeno da inflamação.

Em 220 casos de sinusite aguda de todas as cavidades, tratados com bacteriófago, observamos 124 curas. Não só desapareceram os sintomas cardinais de cefaleias e obstrução nasal, como também cessou toda a secreção nasal, particularmente a que se escoa pelo nasofaringe, a qual, por ser geralmente despercebida pelos pacientes, foi objeto de especial vigilância. Em três ou quatro dias, curavam-se sinusites agudas, sentindo alívio os doentes logo nas primeiras horas de tratamento, como o notaram colegas submetidos ao tratamento e que não estavam a par da dedicação. Alguns casos de curas foram fulminantes, de algumas horas, apenas. Os casos de resultado parcial não foram computados. Não foram feitos exames bacteriológicos prévios, mas, dada a eficiência do fago anti-estáfilo de que dispomos, é de supor que os casos de insucesso tenham tidos outros germes como causa de supuração. Entretanto, Ruskin (11), verificando também o insucesso da fagoterapia nas sinusites maxilares, explica-o com a hipótese da origem dentária das infeções do sinus maxilar, mesmo em casos que tinham tido parecer. negativo do dentista. A pouca sensibilidade do sinus frontal a este tratamento parece-nos devida a dificuldade de ser ele atingido.

Melhores resultados se obtêm, quando, antes de aplicar o fago, se faz a sucção mecânica (aspirador elétrico) das secreções patologicas. Verificámos, mais, que o emprego aliás indispensavel da cocaína-efedrina, não interfere na ação do fago, muito sensível, entretanto, ás substâncias medicamentosas.

Para a introdução do fago nas cavidades sinusais, usámos o método do deslocamento do ar, inicialmente introduzido por Proetz, dando preferência, porém, a inovação de técnica introduzida por Ermiro de Lima, e, graças á qual, por pequenas modificações da inclinação do paciente, deitado em rigoroso decúbito lateral, se consegue atingir ísoladamente cada uma das cavidades nasais acessorias. Pela técnica de Ermiro de Lima, fica, alem do mais, dispensado o uso do balãozinho de borracha, empregado por Proetz, para obter o vácuo no nariz, ficando toda a manobra a cargo do doente, que nada mais tem a fazer do que fechar a boca, apertar com a mão o nariz e aspirar o ar do nasofaringe, exatamente como faz, quando quer remover algum catarro acumulado.

Bons resultados tivemos em alguns casos de traqueíte aguda no adulto. Também a naso-faringite dos lactentes tens sido debelada rapidamente, sobretudo se na anamnese consta infeção estafilococica, atual ou em passado não muito distante, da "entourage". Em creancinhas, procedemos a sucção do naso-faringe com uma pequena seringa inteiriça, de borracha, das que se usam para clisteres: algumas gotas de uma solução a 3% de sulfato de efedrina, pingada com ligeira antecipação, são perfeitamente toleradas e facilitam a aspiração.

Em um caso de otite média sub-aguda com mastoidisino acentuado, em adulto, tivemos resultados ótimos, com duas insuflações apenas do fago, pela Trompa de Eustáquio. Os sintomas de mastoidismo desapareceram rapidamente, em cerca de 2 dias.

O fago, habitualmente, não age nos casos crônicos, mas temos 2 fatos interessantes a relatar. Um deles, relativo a mastoide. Era um caso operado de radical, anos antes, no qual se conservava uma fístula tenaz, com formação recidivante de pólipos. Não sendo possivel a permanência em S. Paulo, cedemos-lhe cerca de 10 cc. do fago, para usar algumas gotas 3 vezes ao dia, não só dentro da fístula mastoideana, que novamente apresentava pólipos, como no nariz, de modo que atingisse as cavidades nasais acessórias posteriores, do lado da mastoide doente. Três semanas depois, os pólipos haviam desaparecido e bem assim o catarro retro-nasal. Diante da regressão surpreendente dos pólipos, recomendámos continuar a aplicação do fago na fístula mastoideana. Voltando a nossa presença, no mês seguinte, tivemos o prazer de verificar epidermização completa do que fora fístula da mastoide.

O outro fato é uma pan-sinusite, datando, pelo menos, de 25 anos, e cuja radiografia mostrava espessamento da mucosa de todas as cavidades para-nasais. Durante três meses, o paciente aplicou duas vezes por dia o fago: teve melhoras subjetivas acentuadas, que a radiografia confirmou. Objetivamente, a transformação mais aparente operou-se na fisionomia do doente, cuja cutis de cor térrea biliosa clareou a ponto de seus conhecidos notarem espontaneamente a mudança para melhor. A formação de crostas diminuiu consideravelmenete, avaliando o próprio doente suas melhoras em mais de 50%. Estas melhoras estacionaram, porém com elas se contentando o paciente, que se recusou terminantemente a qualquer operação para alcançar a cura radical.

Como poderíamos explicar os resultados, que obtivemos cone a fagoterapia? Analisando as nossas observações clínicas, constatamos:

1.º - Os melhores resultados são obtidos nos casos agudos, sendo poucos os casos crônicos beneficiados.

2.º - Os sintomas clínicos, tais como a supuração e dor, se atenuam ou desaparecem, num período muito curto, algumas horas.

3.º - E' necessario repetir a aplicação do fago, de 2 a 3 vezes ao dia, para se conseguir a cura. Não sendo feita nova aplicação, os sintomas clínicos reaparecem.

O fenômeno da lise das bactérias in-vivo, aceito por d'Herelle, explica, de modo satisfatorio, todas as três observações:

1.º - Os germes dos casos agudos são facilmente lisaveis pelo fago virulento, enquanto os dos casos crônicos o são em muito menor percentagem, sendo considerados por d'Herelle como mutações.

2.º - A atenuação rápida dos sintomas clínicos seria o resultado da lise, fenômeno que se processa em alguns minutos, desde que a relação fago-bactéria atinja o limiar lítico.

3.º - Seriam necessarias novas doses de fago, como consequência do seu esgotamento, pela absorção irreversível das bactérias sensíveis, sem porém haver a sua multiplicação.

Procurando explicar pelas 4 propriedades aceitas pelos autores americanos, teremos:

1.º - Pela dissociação do germe em variantes menos virulentas, em vez de provocar a cura dos processos agudos, deveria transformá-los em crônicos.

2.º - Pelo aumento da eficiência fagocitária, deveria dar melhores resultados nos casos crónicos, nos quais a fagocitose é deficiente, do que nos agudos, onde ela já é realizada em alto gráu.

3.º - O estímulo de imunidade anti-bacteriana, a custa dos antígenos específicos ou não, existente nos filtrados de fagos, deveria também ser melhor aproveitado nos casos crônicos do que pelos agudos. Nos casos crônicos as reações filáticas espontaneas não são verificadas, devido ao pequeno número de germes infetantes e consequente insuficiência de antígeno imunizante. Além disso, os efeitos da imunização ativa são tardios, não podendo, pois, explicar os resultados precoces obtidos.

Acreditamos, pois, que nos casos em que é possível fazer a aplicação direta e em grande quantidade do fago, no foco de infeção, a lise dos germes pode ser verificada, desde que o fago seja homólogo e de alta virulencia.

BIBLIOGRAFIA

(1) Trabalho apresentado à Secção de O. R. L. da Associação Paulista de Medicina em 17-10-941.
(2) KOLMER, J. A. e TUFT, L. Clinical Immunology Biotherapy and Chemotherapy. 1941.
(3) KRUSE. Munchen. med. Wchurcher. 1941.
(4) FOSTER, Jour. Inf. Dis. 1917.
(5) DOCHEZ, MILLS et KNEELAND. Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 1931, idem 1936.
(6) POWELL e CLOWES. Prod. Soc. Exp. Biol. and. Med. 1931.
(7) D'HERELLE, F. Le Bactériophage et son comportement. Masson, Paris. Edit.
(8) D'HERELLE, F. - Le phénomène de la guérison dans les malades infectieuses. 1938. Masson, Paris, Edit.
(9) KRUEGER, A. P. and SCRIBNER, E. J. Jour. Amer. Med. Ass. 1941. Ns. 19 e 20.
(10) ZAYTSEFF-JERN, HELEN: HOWES, E. L., and MELENEY, F. L.: The behavior of the bacteriophage and the bacteria in the lesions after the treatment of acute Staphylococcus skin infections with bacteriophage. J. Lab. & Clin. Med. 19: 1257-1271 (Sept.) 1934.
(11) RUSKIN, S. L. Bacteriophage therapy in nasal and aural diseases - The Laryngoscope, St. Louis, February 1936.

(*) Assistente do Instituto Butantan
(**) Da Academia Nacional de Medicina