INTRODUÇÃOO câncer de tireoide é responsável por cerca de 1% dos novos casos de doença maligna diagnosticados1; e são divididos conforme o tipo histológico em carcinoma papilífero, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma pouco diferenciado e linfoma maligno, entre outros2.
O carcinoma papilífero e o folicular são também denominados de carcinomas diferenciados de tireoide (CDT), apesar de apresentarem padrões clínicos, histológicos e biológicos distintos3. Eles correspondem à aproximadamente 90% dos casos de todas as neoplasias malignas da tireoide1,4. Quando diagnosticado precocemente, o CDT é um tumor geralmente curável5. Estudos apontam que estes carcinomas têm uma taxa de cura de aproximadamente 80%, enquanto 20% apresentarão recorrência local e 5 a 10% desenvolverão metástases à distância4.
Além da forma clássica, o carcinoma papilífero possui variantes histológicas distintas identificadas como: folicular, trabecular, insular, sólida, de células altas, de células colunares, esclerosante difusa, oxifílica, entre outras ainda relatadas na literatura2,6. Estes padrões, apesar de controversos e ainda não padronizados, não são necessariamente exclusivos, uma vez que um único tumor pode se enquadrar na descrição de múltiplas variantes2. A maioria possui apenas diferenças morfológicas, e nem sempre têm valor prognóstico significativo2. O carcinoma folicular é subdividido de acordo com os padrões de invasão e crescimento2,6. Quanto ao padrão de invasão duas formas são conhecidas: minimamente invasivo e vastamente ou amplamente invasivo2,6. O padrão de crescimento pode variar de uma forma bem diferenciada a uma forma pouco diferenciada2,6.
O paciente com CDT pode ser classificado em alto, baixo e muito baixo risco1. É extremamente importante saber, quando se analisa o tumor inicial, qual a possibilidade de o considerarmos de bom ou mau prognóstico7. Nos últimos anos, a busca de fatores que possam influenciar o prognóstico têm sido uma constante, pois interferem diretamente na identificação dos pacientes que apresentam uma doença mais agressiva, assim como no seu tratamento e seguimento8. Múltiplas séries de casos já foram avaliadas e várias classificações de estadiamento têm sido propostas levando em consideração os fatores de risco e prognóstico (TNM, EORTC, UICC/AJCC, AGES, AMES, MACIS, Classificação Clínica, Ohio)3,9-16. Porém, o impacto relativo de cada um destes muitos indicadores sugeridos ainda não está claramente definido.
Diversos relatos têm chamado a atenção para a concomitância entre tireoidite linfocitária crônica (TLC) e o CDT, a qual tem sido apontada como um fator prognóstico desse tipo de neoplasia17-21.. A TLC é uma desordem decorrente da incapacidade dos linfócitos T supressores em destruir clones de linfócitos sensibilizados por antígenos tireoidianos, com consequente citotoxicidade mediada por células "natural killer" e interação de linfócitos T helper com linfócitos B, produzindo anticorpos contra componentes tireoidianos2.
Estudos têm investigado possível relação entre a expressão do infiltrado linfocitário crônico e o grau de agressividade histológica dos tumores tireoidianos18,19,21,22. No entanto, a grande maioria destes trabalhos avaliou apenas a presença da tireoidite linfocitária associada aos carcinomas bem diferenciados de um modo geral, sem se preocupar em investigar se estes infiltrados linfocitários, quando associados aos demais fatores de risco, estariam relacionados a baixo ou alto risco. O objetivo deste trabalho foi determinar a frequência relativa de TLC nos pacientes com CDT, e se a TLC numa análise multivariada de fatores de risco poderia influenciar no estadiamento tumoral e indiretamente no prognóstico desta doença.
MATERIAL E MÉTODOFoi realizado estudo de coorte histórica (retrospectiva) englobando um período de 10 anos, compreendido entre julho de 1999 e maio de 2009, através da análise de laudos anatomopatológicos e prontuários de 54 pacientes, com diagnóstico de CDT, submetidos à tireoidectomia total, nos quais constavam os seguintes dados: gênero, idade ao diagnóstico, diâmetro tumoral, achados de cápsula tumoral, invasão extratireoidiana, multifocalidade, metástase locorregional, padrão histológico, presença de tireoidite linfocitária crônica e metástase à distância; sendo estes os critérios de inclusão para o presente estudo. Dois prontuários foram excluídos por não apresentarem dados completos. O material utilizado foi obtido dos arquivos de Clínica Privada e Laboratório de Anatomia Patológica.
Estes prontuários e laudos foram separados em dois grupos: o primeiro com diagnóstico de CDT, e o segundo de CDT associado à TLC. Todos os pacientes foram submetidos à tireoidectomia total, com ou sem o esvaziamento cervical e radioiodoterapia. O esvaziamento cervical foi indicado para aqueles que apresentaram acometimento linfonodal clínico, suspeito em achado pré-operatório ultrassonográfico ou descobertos no intraoperatório.
O diagnóstico de CDT, e suas variantes, foi baseado nos critérios definidos pela Organização Mundial da Saúde de 2004 modificada2,6. Definiu-se TLC como a presença de infiltração linfocitária, variando desde ilhas no próprio tumor ou ao seu redor, até grandes infiltrações, incluindo centros germinativos23. Pacientes com a clássica Tireoidite de Hashimoto (TH) também foram incluídos no estudo como portadores de tireoidite linfocitária.
A análise do material obtido nas tireoidectomias foi realizada por 4 patologistas da mesma equipe, através de avaliação macroscópica e microscópica. Esta última por meio de lâminas de bloco de parafina, em cortes histológicos corados pela técnica de hematoxilina-eosina, usando microscópio eletrônico.
A variável metástase à distância foi avaliada após cirurgia por meio de pesquisa de corpo inteiro com iodo radioativo.
O estadiamento tumoral (Tabela 1) e a estratificação de risco (Tabela 2) foram avaliados de acordo com a classificação do
American Joint Committee on Cancer (AJCC) / Tumor
Nodes Metastasis (TNM)24,25.
Variáveis comuns aos grupos CDT e CDT + TLC foram analisadas estatisticamente para observar se havia diferença entre ambas.
Para gerenciamento do banco de dados, execução dos cálculos estatísticos, e elaboração de tabelas e gráficos, utilizou-se o software Microsoft Excel
® versão 2003. A metodologia do teste
t de
Student foi usada para comparar os grupos quanto às variáveis quantitativas idade e diâmetro tumoral. Para a associação das variáveis qualitativas: gênero, invasão extratireoidiana, cápsula tumoral, multifocalidade, metástases à distância, metástases locorregionais, padrão histológico e estadiamento foi aplicado o teste
Qui-quadrado. Em todos os testes estatísticos foi adotado um nível de significância de 5% (p<0,05).
O trabalho foi aprovado pelo comitê de ética da instituição sob número 057/09.
RESULTADOSTodos os prontuários eram de pacientes portadores de carcinoma papilífero. Destes, 17 casos (33%) tinham CDT em associação com TLC, e 35 (67%) eram CDT, sem concomitância com TLC (p=0,01) (Tabela 3). Nenhum caso de carcinoma folicular foi encontrado.
As idades variaram de 14 a 80 anos, com média de 45,9 anos. Houve um caso de CDT em adolescente de 14 anos feminina. No grupo CDT + TLC, o caso com menor idade ocorreu em uma mulher com 22 anos. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação à idade (Tabela 4). No grupo CDT o diâmetro tumoral variou de 0,3 a 6 cm, já no grupo CDT + TLC o diâmetro tumoral foi menor, 0,4 a 3,5 cm (
p=0,8) (Tabela 4).
O microcarcinoma, tumor menor que 1cm, foi um achado mais frequente no grupo CDT+TLC, quando comparado ao grupo CDT: 11 (64,7%) e 18 (51,4%), respectivamente (p=0,5) (Tabela 5).
Os resultados da análise multivariada são apresentados na Tabela 6.
A distribuição por diâmetro tumoral, dentro de cada grupo, foi de 28 casos (80%) menores ou iguais a 2 cm no grupo CDT, e 12 (70,6%) no CDT + TLC; 6 casos (17,1%) maiores que 2 cm e menores ou iguais a 4cm no grupo CDT, e 5 (29,5%) no CDT + TLC. Houve apenas um caso no qual o tumor era maior do que 4cm, este ocorreu no grupo CDT. Não houve diferença significativa entre os grupos CDT e CDT + TLC em relação ao maior diâmetro do tumor.
Nos grupos CDT e CDT + TLC houve diferença apenas proporcional quanto à presença ou ausência de cápsula. No grupo CDT, 37,1% dos pacientes apresentavam cápsula, enquanto no CDT + TLC, 29,4% eram encapsulados (p=0,5).
Observa-se um predomínio de multifocalidade no grupo CDT + TLC, não sendo essa diferença significativa.
Nos pacientes com CDT + TLC, verificou-se uma frequência maior de invasão extratireoidiana (17,1% vs 23,5%), porém com menor proporção de metástases locorregionais (17,7% vs 20%) comparados àqueles sem TLC (
p=0,8). Nenhum paciente desta amostra apresentou metástase à distância.
Quanto à distribuição dos carcinomas segundo o padrão histológico, 39 casos (75%) eram CDT clássico e 13 casos corresponderam às suas variantes. Verificou-se o predomínio da variante folicular, 12 casos (23,1%), havendo apenas um caso (1,9%) de variante células oxifílicas, que ocorreu no grupo CDT (p=0,6) (Tabela 6).
Houve predomínio do gênero feminino, 48 casos (92,3%), e 4 casos (7,7%) do gênero masculino. No grupo CDT, 32 (91,4%) eram do gênero feminino, e no CDT + TLC, 16 (94,1%) eram do gênero feminino, apresentado apenas 1(5,9%) caso do gênero masculino (
p=0,8).
Em ambos os grupos predominaram os estádios iniciais I e II, sem diferença estatisticamente considerável (Tabela 7).
DISCUSSÃODesde sua primeira publicação, a relação entre CDT e TLC é controversa, tendo sido largamente debatida na literatura, com resultados que variam entre aqueles que não comprovam a associação26 e outros nos quais ela fica evidente17-21,27. Em muitas dessas séries o carcinoma papilífero era o padrão histológico predominante, assim como no presente trabalho. Em 32,69% dos casos houve a associação de TLC com o CDT, dado que coincide com os achados da literatura.
É uma questão incerta se a tireoidite coexistente pode ser causa ou consequência do carcinoma tireoidiano, e se influencia seu estadiamento e indiretamente o prognóstico.
Acredita-se que a TLC induz transformação maligna por favorecer a mitose e proliferação do epitélio folicular via necrose celular, causada pela infiltração crônica de linfócitos e estimulação tireoidea hormonal, ou por desorganização parcial da vigilância auto-imune antitumoral18. Por outro lado, alguns autores consideram o processo de infiltração linfocitária como de natureza imunológica benigna; desta maneira inferindo que a TLC não seria uma lesão pré-maligna, e sim um mecanismo auto-imune envolvido na patogênese do CDT28. Um prognóstico melhor do CDT tem sido reportado quando está associado à TLC29.
Nesta análise não se observou diferença significativa entre os grupos CDT e CDT + TLC em relação ao diâmetro tumoral, embora trabalhos comprovem a associação da TLC aos tumores em estadios iniciais30. Outros autores também não encontraram associação significativa comparando multifocalidade, idade e gênero entre pacientes com e sem infiltração linfocitária27. Um estudo identificou que 30% dos pacientes com carcinoma papilífero de tireoide tinham TLC coexistente. Porém, o melhor prognóstico relatado estaria mais associado a um efeito protetor mínimo, pelo fato de ser mais comum em pacientes jovens do gênero feminino31. Trabalhos têm demonstrado menor incidência de metástases à distância e recorrência da doença nos pacientes com TLC associada29.
Considera-se de melhor prognóstico os microcarcinomas e tumores encapsulados, como médio prognóstico as variantes clássica e folicular, e de pior prognóstico as variantes de células altas e células colunares8. Embora com resultados estatisticamente não significativos, encontrou-se neste estudo 64,7% microcarcinomas no grupo CDT + TLC vs 51,4% no grupo CDT.
Apesar de a associação entre TLC e CDT ter sido amplamente demonstrada em muitos trabalhos, permanecem ainda incertos os seguintes aspectos:
1. Estes dois distúrbios da tireoide dividem uma etiologia comum?
2. A presença da TLC afeta o comportamento biológico do CDT?
3. Os infiltrados linfocitários crônicos representam uma resposta imune do hospedeiro ao tumor ou uma ocorrência isolada?
Estudos com maiores amostragens e com seguimento de longo tempo serão necessários para elucidar melhor estes aspectos.
No entanto, estes autores acreditam que os casos CDT+TLC possuem baixo risco e bom prognóstico, uma vez que a maioria destes pacientes foram estadiados como iniciais, implicando numa teoria "protetora" do infiltrado linfocitário.
CONCLUSÕES1. A TLC associada ao CDT ocorreu em 17 (33%) dos 52 pacientes com carcinomas diferenciados da tireoide.
2. A presença de TLC não influenciou o estadiamento tumoral dos pacientes com CDT.
3. Não houve diferença estatística entre as variáveis: idade, gênero, padrão histológico, diâmetro tumoral, metástase locorregional e à distância, invasão extratireoidiana, multifocalidade e presença de cápsula tumoral, nos grupos com e sem TLC.
4. Considerando os fatores de riscos em conjunto, a maioria dos casos CDT+TLC foram estadiados como iniciais.
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1. Mestre, Professor.
2. Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS, Médico Endocrinologista. Professor da Disciplina de Endocrinologia do Curso de Medicina da Fundação Universidade Regional de Blumenau.
3. Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, Médica Patologista.
4. Acadêmica, Aluna do Curso de Medicina da Fundação Universidade Regional de Blumenau.
5. Acadêmica, Aluna do Curso de Medicina da Fundação Universidade Regional de Blumenau.
Endereço para correspondência:
Dr. Marcos Antônio Nemetz
Rua Vidal Ramos 340
Centro Blumenau SC
E-mail: marcos@clinicanemetz.com.br
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da BJORL em 6 de fevereiro de 2010. cod. 6924
Artigo aceito em 12 de abril de 2010.
