INTRODUÇÃOFissuras lábio-palatinas não sindrômicas (FL/PNS) (OMIM 119530) constituem as anomalias mais frequentes da área craniofacial. Em várias regiões mundiais, a ocorrência das FL/P é maior que a da síndrome de Down1. A incidência das FL/P é de aproximadamente 1 em cada 500-2.000 nativivos e varia de acordo com a raça, a condição sócio-econômica e a população estudada2-4. No Brasil, estudos epidemiológicos mostram que a incidência de FL/P varia de 0,19 a 1,54 para cada 1.000 nascimentos5,6. Aproximadamente 70% dos casos de FL/P ocorrem de forma não-sindrômica e os demais 30% referem-se a fissuras sindrômicas7-9. Mais de 300 síndromes descritas (incluindo desordens cromossômicas ou mendelianas) apresentam FL/P no seu espectro clínico8,10.
Quanto à embriologia, as FL/P são resultantes de defeitos primários na fusão dos processos craniofaciais que formam o palato primário e secundário, no primeiro trimestre do desenvolvimento intrauterino8. Clinicamente, as FL/P são classificadas tendo como base anatômica o forame incisivo, em quatro grupos: fissuras pré-forame incisivo ou fissuras labiais (FL), fissuras pós-forame incisivo ou fissuras palatinas (FP), fissuras transforame incisivo ou fissuras lábio-palatinas (FLP) e fissuras raras da face11.
Em relação à patogênese, embora ainda pouco compreendida, as FL/P são multifatoriais, resultando de fatores genéticos e ambientais. A dieta maternal, suplementação vitamínica, álcool, fumo e uso de drogas anticonvulsivantes estão entre os fatores ambientais relacionados ao desenvolvimento das fissuras10,12. Entre os fatores genéticos destacam-se diferentes genes relacionados à formação craniofacial, como TGF-b3 (
Transforming growth factor beta 3)13, MSX1 (
Msh homeobox 1)14, IRF6 (
Interferon regulatory factor 6)15, FGFs (
Fibroblast growth factor)16, PVRL1 (
Poliovirus receptor related-1)10, FOXE1 (
forkhead box E1), JAG2 (
Jagged 2)17 e TBX22 (
T-box 22)18.
Além dos fatores ambientais e genéticos associados às FL/P verifica-se associação entre consanguinidade e estas anomalias19-21. Considerada como sendo importante fator para doenças autossômicas recessivas, a consanguinidade também tem sido relacionada a algumas anomalias congênitas como a hidrocefalia, polidactilia e FL/P19,22. O risco de ocorrência de alterações congênitas é maior em indivíduos provenientes de casamentos consanguíneos de primeiro grau quando comparado com casamentos não consanguíneos22.
Assim, o objetivo deste estudo foi descrever uma série de casos clínicos de FL/PNS com histórico de consanguinidade em primeiro grau em um Serviço de referência brasileiro para deformidades craniofaciais.
CASUÍSTICA E MÉTODOSRealizou-se um estudo retrospectivo, entre os anos de 2006 e 2009, em um Serviço de referência para deformidades craniofaciais no estado de Minas Gerais, Brasil. Verificou-se que de um total de 246 casos assistidos de FL/PNS no período citado, 15 pacientes (6,1%) apresentavam histórico de consanguinidade entre pai e mãe (primeiro grau). Foram excluídos desta investigação científica pacientes com FL/P sindrômicas ou aqueles que apresentaram outras associações incomuns adicionais às fissuras.
Para avaliação de fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de FL/PNS e para coleta de dados, foi utilizado um questionário contemplando as seguintes variáveis: idade, gênero, cor da pele, histórico de consanguinidade, tipo de FL/PNS, idade materna e paterna durante a gestação, tabagismo e etilismo materno e uso de drogas ilícitas durante a gestação. As fissuras foram classificadas tendo como referência anatômica o forame incisivo11 em: (1) FL: incluem fissuras pré-forame completas ou incompletas, unilaterais e bilaterais; (2) FLP: incluem fissuras transforame unilaterais, bilaterais e fissuras pré e pós-forame; (3) FP: incluem todas as fissuras pós-forame completas ou incompletas e (4) Outras: encontram-se as fissuras raras da face.
Após aplicação dos questionários, as informações coletadas foram arquivadas em um banco de dados e analisadas pelo programa estatístico SPSS
® versão 17.0 (Chicago, EUA). Este estudo foi conduzido com a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade (# 26/2005).
RESULTADOSNo período entre 2006 a 2009, 246 pacientes com FL/PNS foram assistidos no Serviço de Anomalias Craniofaciais. Desses, 15 (6,1%) pacientes apresentaram fissuras com histórico de consanguinidade entre os pais (primeiro grau). A Tabela 1 mostra informações referentes ao gênero, cor da pele e faixa etária dos pacientes, sendo que 11 pacientes (73,3%) foram do gênero masculino e 4 (26,7%) do feminino. Verificou-se com relação à cor da pele, que 10 (66,7%) pacientes foram feodermas, 4 (21,4%) leucodermas e 1 (6,7%) melanoderma. Em relação à faixa etária dos pacientes, a maioria (n=7) possuía entre 11 e 20 anos.
Quanto ao tipo de fissura, a Tabela 1 mostra a prevalência das FL/PNS observadas, assim como o percentual para cada grupo. A FLP foi predominante quando comparada com a FP e FL isoladas, sendo que 4 (26,7%) pacientes apresentavam FLP completa unilateral direita, 4 (26,7%) FLP bilateral completa, 3 (20%) FLP completa unilateral esquerda, 3 (20%) FP isolada e 1 (6,7%) FL isolada.
A Tabela 2 mostra a distribuição das idades maternas e paternas durante a gestação. Em relação à idade materna, no grupo estudado, houve similaridade entre as faixas etárias de 21 a 25 anos, 26 a 30 anos e 31 a 35 anos. Com relação à idade paterna, a faixa etária mais comumente encontrada foi entre 26 a 30 anos e 31 a 35 anos.
Com relação a hábitos maternos durante a gestação, não houve histórico de etilismo materno ou uso de drogas. Quanto ao tabagismo, 3 mães (20%) relataram o hábito durante toda gestação, sendo que 2 mães (13,3%) fizeram uso de mais de 5 cigarros por dia, conforme mostrado na Tabela 3. Todos os pacientes, assim como os familiares, foram assistidos no Serviço e se encontram em acompanhamento clínico multiprofissional.
DISCUSSÃOEstudos recentes indicam o envolvimento de múltiplos genes e determinados fatores ambientais na etiologia das FL/PNS8,10,23. Existem estimativas sugerindo que de 3 a 14 genes podem contribuir com as FL/P4,24. Verifica-se que, além dos genes e fatores ambientais, a consanguinidade também está relacionada ao desenvolvimento de FL/P entre outras anomalias congênitas2,20,25. O risco da ocorrência de alterações congênitas é cerca de 2 a 3% em casamentos não consanguíneos, porém aumenta para 5 a 8% em casamentos consanguíneos de primeiro grau22.
No presente estudo, dos 246 casos de pacientes fissurados assistidos no Serviço entre 2006 e 2009, 15 pacientes (6,1%) apresentavam histórico de consanguinidade. Estudo epidemiológico e genético com 207 casos de FL/PNS realizado na França mostrou que 3,9% dos pacientes possuíam histórico de consanguinidade de primeiro grau entre os pais e considerou-se haver uma associação positiva entre consanguinidade e FL/PNS. Os autores sugeriram que esta associação provavelmente está relacionada a um componente genético recessivo, além da participação de fatores ambientais26. Em estudo realizado no Teerã, 25 casos de FL/PNS foram registrados em um período de 8 anos, sendo que 31,8% dos mesmos foram provenientes de casamentos consanguíneos. Entretanto, no grupo de crianças sem FL/PNS, apenas 8% foram provenientes de casamentos consanguíneos25.
A relação entre anomalias congênitas e consanguinidade é observada em outras investigações científicas. Um estudo que verificava a presença de anomalias congênitas em crianças provenientes de casamentos consanguíneos encontrou uma associação significante entre consanguinidade de primeiro grau e anomalias como paralisia cerebral, fibrose cística, retardo físico, cegueira congênita assim como FL/PNS22. Estudo realizado na América Latina mostrou que 5.931 crianças, de um total de 32.845, eram provenientes de casamentos consanguíneos e apresentavam anomalias congênitas. As FL/PNS foram relacionadas, entre outras, como anomalias congênitas associadas à consanguinidade19.
Os diferentes tipos de fissuras apresentam distribuição distinta e as incidências variam entre os diferentes grupos populacionais24,27-29. Os achados do presente estudo revelam uma prevalência de FL/P quando comparada com FP ou FL isoladas, resultado similar ao encontrado por Souza-Freitas et al.30. Porém, Stoll et al.26 mostraram índices maiores de FP isoladas quando comparada com FLP. Quando avaliadas quanto à extensão e localização, 3 (20%) pacientes apresentaram FLP completa unilateral esquerda, 4 (26,7%) foram acometidos pela FLP completa unilateral direita, 4 (26,7%) apresentaram FLP bilateral completa, 3 (20,05%) apresentaram FP isolada e 1 (6,7%), FL isolada. Estudos realizados por Stoll26 e Jamilian et al.25 mostraram menores índices para FL, assim como o presente estudo. Quanto à extensão da fissura, há trabalhos que mostram que a FLP unilateral (esquerda ou direita) é mais frequente que a FLP bilateral26,31.
Dos 15 pacientes aqui estudados, 11 foram do gênero masculino e 4 do feminino. Há trabalhos26,31 que mostram, de maneira geral, prevalência do gênero masculino. Quanto à relação entre o gênero e o tipo de fissura, no presente estudo o gênero masculino foi predominante em todos os tipos de fissura. Algumas investigações4,30,32 mostram que a FP isolada é mais típica do gênero feminino e a FL/P, no masculino. Estudo avaliando 126 crianças brasileiras com FL/P não sindrômicas demonstrou uma prevalência de 2,57 vezes de FL/P em indivíduos masculinos, comparado ao feminino31.
Idade materna elevada é considerada como fator de risco para diversas alterações cromossômicas e anormalidades não cromossômicas, mas não existe consenso se representa ou não fator de risco para FL/P33. No presente estudo, apenas um pai apresentou idade entre 41 a 45 anos (Tabela 2). Resultados de um estudo realizado com 100 crianças com FL/P mostraram que a idade materna foi significante para ocorrência de fissuras e que os intervalos temporais de 26 a 35 anos e acima de 35 anos apresentaram riscos reduzidos para ocorrência de FL/P comparados a mulheres com idade até 25 anos12. Entretanto, estudo realizado por Vieira et al.34 não constatou associação entre idade materna e FL/P de maneira geral.
Alguns fatores de risco ambientais são relacionados à FL/PNS como a dieta materna, suplementação vitamínica durante a gestação, uso de álcool, drogas anticonvulsivantes e fumo10,27,35. No presente estudo, não houve histórico de etilismo materno durante a gestação ou uso de drogas anticonvulsivantes. Quanto ao tabagismo, 3 (20%) mães relataram o hábito durante toda gestação, sendo que 2 (13,3%) fizeram uso de mais de 5 cigarros por dia. O tabagismo materno durante a gestação tem sido associado com maior risco para FL/P9,21,28. Considerando a etiologia multifatorial das FL/PNS, este estudo avaliou a presença de consanguinidade e fatores de risco entre os casos clínicos de FL/PNS e destacou, embora com casuística limitada (n=15), a importância na descrição destes casos clínicos para melhor compreensão da consanguinidade em associação com as FL/PNS.
CONCLUSÃOO presente estudo analisou 15 casos clínicos de FL/PNS com histórico de consanguinidade de primeiro grau entre os pais. Quanto ao tipo clínico, as FLP (uni ou bilaterais) foram as mais frequentes nesse grupo, seguida pela FP isolada. O gênero masculino foi predominante em todos os tipos de fissuras observados. Com relação aos fatores de risco analisados, somente o tabagismo foi relatado por 3 mães durante a gestação. Novos estudos poderão contribuir para uma melhor compreensão da relação entre consanguinidade e FL/PNS.
AGRADECIMENTOSFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (HMJ).
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1. Mestrado, Pós-Graduanda em Estomatopatologia pela Universidade Estadual de Campinas - Unicamp.
2. Mestrado, Doutoranda em Estomatopatologia da Universidade Estadual de Campinas - Unicamp.
3. Mestrado, Professora de Semiologia da Universidade Estadual de Montes Claros - Unimontes.
4. Doutor, Professor da Universidade de Alfenas - Unifenas.
5. Doutor, Professora da Universidade de Alfenas.
6. Doutor, Professor da Universidade Estadual de Montes Claros - Unimontes.
7. Doutor, Professor Titular da Universidade Estadual de Montes Claros - Unimontes.
Universidade Estadual de Montes Claros - Unimontes Universidade de Alfenas - Unifenas Universidade Estadual de Campinas - Unicamp.
Endereço para correspondência:
Hercílio Martelli Júnior
Rua Olegário da Silveira 125/201
Centro Montes Claros MG Brasil 39400-020
E-mail: hmjunior2000@yahoo.com
Agradecimentos: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (HMJ).
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da BJORL em 4 de janeiro de 2010. cod. 6863
Artigo aceito em 31 de janeiro de 2010.
