INTRODUÇÃO

O consumo do cigarro está associado à principal causa atualmente prevenível de mortalidade, com importância crescente principalmente em países em desenvolvimento como o Brasil. Em sua última publicação sobre tabagismo, a Organização Mundial da Saúde apontou que, entre as oito principais causas de morte que ocorrem no mundo, seis delas estão relacionadas ao consumo e à exposição ao tabaco, entre elas as doenças inflamatórias e as doenças infecciosas do trato respiratório.1 Segundo dados do Ministério da Saúde (2006), 16,2% da população adulta brasileira consome cigarro diariamente.2 Apesar da ampla divulgação nos veículos de comunicação sobre os efeitos maléficos do tabagismo, pouco se sabe a respeito da associação entre exposição ao cigarro e desenvolvimento de doenças correlatas como a rinossinusite crônica (RSC). Um melhor conhecimento dos mecanismos fisiopatogênicos envolvidos na RSC poderia direcionar tratamentos mais adequados a esses pacientes.3,4


OBJETIVOS

Neste artigo revisamos as evidências que apontam o envolvimento dos efeitos da fumaça de cigarro sobre o epitélio respiratório bem como o seu papel na fisiopatogenia da rinossinusite crônica.


MÉTODO

Revisão tradicional assistemática de artigos indexados na base de dados LILACS e MEDLINE de 1960 a 2009.


REVISÃO DE LITERATURA

1) Efeitos do cigarro sobre o epitélio respiratório

O epitélio que reveste o trato respiratório superior atua como a primeira linha de defesa contra agentes agressores (poluentes, alérgenos, microorganismos), podendo gerar sintomas e doenças das vias aéreas superiores quando expostos a eles.5

A fumaça de cigarro inalada tanto passivamente como ativamente tem sido associada a incômodo e irritação crônica dos olhos, do nariz e da orofaringe.6 Desde 1964, quando foi publicado um relatório sobre o tabagismo pelo Departamento de Saúde dos Estados Unidos, já havia evidências apontando que a exposição à fumaça de cigarro poderia atuar como um fator de "agravamento e prolongamento" das rinossinusites.7

A combustão do cigarro produz uma fumaça com mais de 4000 componentes nocivos, incluindo substâncias gasosas e substâncias particuladas. Entre elas estão a acroleína, formaldeído, monóxido de carbono, nicotina, cotinina, acetaldeído, fenol e o cianeto de potássio8, sendo que muitos desses componentes são comprovadamente tóxicos para o epitélio respiratório.9

Uma das explicações plausíveis da participação da fumaça de cigarro na fisiopatogenia da RSC advém de alterações no transporte mucociliar. A inalação oral10 assim como a inalação nasal11 da fumaça de cigarro promove uma profunda diminuição in vivo no transporte mucociliar.

Agius et al.12 demonstraram que a cotinina, um metabólito tóxico da nicotina é capaz de reduzir de maneira significativa o batimento ciliar de células epiteliais in vitro. Cohen et al., em 2009, também verificaram que a exposição de culturas de células epiteliais à fase particulada da fumaça de cigarro diminui a resposta de aumento de batimento ciliar frente a uma estimulação.13 Além de evidências in vitro, a exposição à fumaça de cigarro também prejudica o transporte mucociliar em humanos, tanto em exposições agudas14 como em exposições crônicas.15,16

A fumaça de cigarro também está associada a profundas alterações nos mecanismos de produção de muco. A exposição crônica a essa fumaça provoca alterações metaplásicas da mucosa respiratória com aumento no número e tamanho de células caliciformes e consequente aumento de secreção nas vias aéreas.17,18 Cohen et al.13 e Kreindler et al.19 também demonstraram in vitro que a exposição à fumaça de cigarro inibe o transporte de cloreto em células epiteliais, promovendo alterações fisiológicas semelhantes àquelas encontradas em pacientes com fibrose cística.

Além de alterações funcionais, a fumaça de cigarro promove alterações estruturais importantes sobre o epitélio respiratório. Diferentes estudos têm demonstrado que a fumaça de cigarro provoca redução da viabilidade celular e indução de apoptose em células ciliadas respiratórias20, efeitos opostos mitogênicos ou pró-apoptóticos dependendo da concentração da fumaça de cigarro21 ou ainda prejuízo na regeneração epitelial frente a injúrias.22 Estudos em animais têm demonstrado que exposições crônicas e intermitentes à fumaça de cigarro promovem alterações morfológicas no epitélio de todo o trato respiratório, desde hiperplasia nas concentrações menores até perda de cílios e metaplasia com queratinização nas concentrações maiores, além de espessamento e inflamação submucosa com infiltrado neutrofílico e de células inflamatórias mononucleares. 23 Ainda, Hamm et al.24 demonstraram que a reação inflamatória da mucosa respiratória induzida pelo cigarro persiste mesmo após um período de sete meses de recuperação. Estudos realizados em fumantes têm confirmado esses achados em animais, demonstrando alterações no epitélio respiratório como aumento de epitélio desnudo, 25 maior prevalência de hiperplasia e atipias celulares26 e anormalidades ultraestruturais dos cílios27.

Além das alterações promovidas sobre tecidos diferenciados, Tamashiro et al.28 demonstraram que a fumaça de cigarro interfere negativamente no processo de ciliogênese de maneira dose-dependente em epitélio respiratório em fase de maturação e diferenciação. Utilizando culturas de epitélio respiratório obtidas de septo nasal de camundongos, demonstraram que a exposição do epitélio respiratório tanto à fase particulada como à fase gasosa da fumaça de cigarro provoca redução significativa na porcentagem de desenvolvimento de cílios (Figura 1), assim como redução em seu tamanho (Figura 2). Esses autores sugerem, portanto, que deva existir mais de uma substância tóxica na fumaça de cigarro, particulada e gasosa, envolvida no bloqueio da ciliogênese.




2) Evidências entre o Tabagismo e Rinossinusite Crônica

Considerando que um dos eventos terminais da RSC é a estase de secreções nasossinusais secundária à diminuição do transporte mucociliar, as alterações exercidas sobre o epitélio respiratório justificariam uma relação causal da RSC com o tabagismo. Entretanto, apesar das ligações fisiopatológicas plausíveis, existem poucas evidências clínicas que comprovem a relação entre o hábito de fumar e o desenvolvimento de RSC.

Lieu e Feinstein29, ao realizarem um levantamento por questionário na população americana, observaram que indivíduos tabagistas apresentam maior prevalência de rinossinusite crônica ou recorrente em relação aos ex-fumantes ou pessoas que nunca fumaram. Quando comparado o risco relativo entre os grupos, este estudo demonstrou risco 14% maior de fumantes apresentarem rinossinusite crônica ou recorrente, em especial aqueles que consumiam mais do que 10 cigarros por dia. Sob o ponto de vista numérico necessário para causar um efeito, seriam necessários que 62 pessoas fossem tabagistas ativas para aumentar em um caso extra de rinossinusite crônica. De modo semelhante, Chen et al.30 realizaram um estudo transversal entre os anos de 1996 e 1997 avaliando 73364 indivíduos na população canadense. Nesse estudo observaram que o tabagismo estava associado à maior prevalência de rinossinusite crônica, tanto no sexo masculino como no sexo feminino. Apesar de confiabilidade discutível em ambos os estudos por se tratarem de avaliação diagnóstica por meio de um questionário, estas foram as únicas avaliações populacionais até o presente momento que identificaram fatores de risco para o desenvolvimento de rinossinusite crônica.

Outros autores também têm investigado a influência da exposição à fumaça de cigarro nos resultados pósoperatório de cirurgia endoscópica dos seios paranasais. Em um estudo com seguimento a longo prazo, Kennedy31 demonstrou que o tabagismo era um dos fatores mais importantes que levava à necessidade de segunda intervenção para tratamento de recidiva. Outros estudos em adultos também demonstraram que o tabagismo interfere negativamente na evolução pós-operatória de cirurgia endoscópica nasossinusal quando avaliados sob o ponto de vista de sintomas, escores de qualidade de vida, análise endoscópica e achados tomográficos.32,33,34

Na população pediátrica, Kim et al.35, ao avaliarem retrospectivamente 97 pacientes submetidos à cirurgia dos seios paranasais, demonstraram que as crianças expostas à fumaça de cigarro tiveram pior evolução pós-operatória baseada em análise endoscópica. Apesar dos autores incluírem crianças com asma brônquica (4,1%) neste estudo, sob análise multivariada concluem que a presença de asma não influencia no sucesso pós-operatório de cirurgia endoscópica dos seios paranasais (p=0,381).

Da mesma forma, Ramadan e Hinerman (2002)36 também demonstraram que crianças expostas passivamente ao cigarro apresentaram menor taxa de melhora (70%) quando comparadas às crianças não-expostas (90%) um ano após cirurgia endoscópica para RSC. Neste estudo, Ramadan & Hinerman excluem do estudo crianças com fibrose cística ou imunodeficiências e as submetidas a cirurgias endoscópicas prévias.

Outra possibilidade fisiopatológica da relação tabagismo e RSC seria o favorecimento de infecções bacterianas sobre o epitélio respiratório. Ertel et al.37 demonstraram que o trato respiratório de tabagistas são colonizados preferencialmente por bacilos Gram negativos. Nesse mesmo estudo os autores demonstraram que essa maior colonização se deve à maior resistência das bactérias Gram negativas à fumaça de cigarro em relação aos Gram positivos.37 A exposição crônica à fumaça de cigarro também é capaz de aumentar a capacidade de adesão de bactérias a células epiteliais, possivelmente por alterar características da superfície mucosa potencializando a ligação de bactérias patogênicas.38,39 Essa maior interação bactéria-epitélio promove um aumento da reação inflamatória nas vias aéreas por mecanismos independentes de toxinas.40 Ainda, Tamashiro et al., em 2009, demonstraram que a exposição a altas concentrações de extrato de fumaça de cigarro estimula a formação in vitro de biofilmes bacterianos de bactérias patogênicas obtidas de pacientes com RSC.41


COMENTÁRIOS FINAIS

Embora existam dados que fortaleçam um vínculo entre o hábito de fumar e a RSC, esses estudos apontam que deve haver grande dependência da susceptibilidade individual na resposta à fumaça de cigarro para o desenvolvimento ou manutenção da RSC. De qualquer modo, considerando que o objetivo primordial de qualquer intervenção terapêutica para pacientes com RSC é o de restabelecer a função normal da mucosa nasossinusal e e as evidências de que o cigarro interfere negativamente sobre o transporte mucociliar, seja ela diminuindo o batimento ciliar, o processo de ciliogênese ou de regeneração epitelial, uma adequada orientação a esses pacientes para interrupção do consumo de cigarro assim como o reforço de campanhas de combate ao tabagismo são de extrema importância para o controle dessa doença de grande impacto sócio-econômico.


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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41. Tamashiro E. Efeitos da exposição à fumaça de cigarro sobre a ciliogênese e formação de biofilmes bacterianos no epitélio respiratório [Tese de Doutorado] - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, 2009.










1. Doutorado, Médico Assistente.
2. PhD, Professor.
3. PhD, Professor.
4. Professora Associada, Docente.

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de são Paulo.

Endereço para correspondência:
Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMRP-USP
Avenida Bandeirantes, 3900
14049-900 - Ribeirão Preto - SP
Tel.: (0xx16) 3602-2862 - Fax: 16-602-2860
E-mail: wtalima@fmrp.usp.br

Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da BJORL em 22 de julho de 2009. cod. 6520
Artigo aceito em 9 de setembro de 2009.