INTRODUÇÃO

A cisplatina é uma potente droga antineoplásica utilizada em larga escala tanto em pacientes adultos quanto em crianças na terapia de câncer avançado. Um dos seus efeitos colaterais é a ototoxicidade, relacionada diretamente à dose e a forma de administração, ou seja, o seu uso em dose alta em uma única apresentação afeta mais a audição do que quando esta mesma dosagem é fracionada1,2.

A cisplatina é ministrada contra vários tipos de cânceres humanos, tais como tumores do testículo e ovário, câncer da cabeça e pescoço, câncer do pulmão e de células germinativas. Este antineoplásico é efetivo na quimioterapia quando administrado por via intraperitoneal ou intravenosa e tem potencial terapêutico em grande variedade de neoplasias humanas, principalmente no tratamento destes tumores3.

As substâncias tóxicas podem chegar ao Órgão de Corti e aos epitélios neurossensoriais do labirinto posterior, a partir de uma dada concentração no sangue, por meio dos líquidos labirínticos. Os ototóxicos produzem sintomas cocleares e vestibulares, associados ou não. Esses sintomas podem aparecer de forma lenta e insidiosa mesmo depois de suprimida a administração do medicamento, havendo, de modo geral, relação direta entre a dose administrada e a gravidade da lesão otológica. É preciso considerar que quanto mais tempo a substância tóxica permanece no organismo, maior seu efeito nocivo, embora haja diferenças individuais na resposta ao agente tóxico e variáveis facilitadoras da ototoxicidade, como antecedentes familiares de surdez, suscetibilidade a ruído, entre outras4.

Indivíduos que fazem uso de quimioterápicos como, por exemplo, a cisplatina, poderiam evitar um processo degenerativo do Órgão de Corti caso fosse monitorada e/ou detectada precocemente a ototoxicidade5.

Há quem defenda que a audiometria tonal de altas freqüências auxilia a detecção da ototoxicidade por cisplatina e que as freqüências de 12.000Hz e 14.000Hz são especialmente importantes, contudo os dados da audição podem ser reduzidos por meio de mudanças na dosagem das drogas ou nos métodos de tratamento1.

A audiometria tonal de altas freqüências é um exame que permite a investigação das respostas basais da cóclea, avaliando a audição nas freqüências de 8.000 a 20.000 Hz, dependendo do audiômetro clínico utilizado6,7. Atualmente, é considerado um instrumento relevante para o diagnóstico precoce de perdas auditivas sensório-neurais, pois a maioria tem início nas freqüências mais altas6-8. Pesquisas com pacientes submetidos a tratamento clínico com ototóxicos apontaram o importante papel proporcionado pela audiometria de altas freqüências na monitorização de perdas auditivas1,5,9.

Além disso, estudos apontam que as altas freqüências são necessárias para a discriminação consonantal e reconhecimento de fala, pois as pessoas que possuem algum déficit auditivo nestas freqüências apresentam dificuldade de compreensão de fala em ambientes ruidosos10.

A principal aplicação da audiometria em altas freqüências é a monitorização da audição em pacientes com suspeita de alteração da audição, sendo de destaque a ototoxicidade, seqüelas de otite média, insuficiência renal crônica, presbiacusia, avaliação do processamento auditivo, investigação de alteração auditivas em famílias com portadores de deficiência auditiva de origem genética e monitorização de indivíduos com exposição freqüente ao ruído11, 12.

Câncer

Câncer é um conjunto de doenças de variadas localizações e de diferentes tipos morfológicos, que têm em comum duas características biológicas principais: o crescimento celular descontrolado e a capacidade de se estender além do tecido em que se origina. Porém, existe variabilidade quanto ao estágio em que o câncer é detectável pelos recursos diagnósticos disponíveis13.

Os tumores de células germinativas, também conhecido como teratomas, tumor do seio endodérmico ou carcinoma embrionário, se originam de células chamadas germinativas, que acabam seguindo um caminho contrário ao da normalidade, de modo que quando iniciam o processo de divisão celular, formam tumores, os quais evidenciam indícios de cabelos, dentes, tecido de pele e outros. Em outros casos, as células germinativas dão origem a tumores malignos e passam a ter comportamento agressivo. Esses tumores de células germinativas podem ocorrer em todas as idades da criança, acometendo freqüentemente testículos, ovários, vagina, região sacrococcígea (últimas vértebras) e também locais mais raros, como cabeça e pescoço, fígado e cérebro, porém estes tumores ocorrem em menor freqüência quando comparados a outros, como as leucemias e os tumores cerebrais14.

Cerca de 8% de todos os tipos de câncer entre crianças com menos de 15 anos de idade são neuroblastoma, que é um tumor sólido que pode se desenvolver no tecido nervoso do pescoço, tórax, abdômen, pélvis ou em tecidos da glândula supra-renal. Dentre os neuroblastomas, aproximadamente 97% são malignidades embrionárias do sistema nervoso simpático que ocorrem quase exclusivamente em recém-nascidos e crianças muito novas. Ao contrário dos tumores de células germinativas, os neuroblastomas são a forma mais comum de câncer nos primeiros anos de vida, com incidência duas vezes maior do que a leucemia. Em muitos casos, quando diagnosticado, o câncer normalmente já produziu metástase para os linfonodos, fígado, pulmões, ossos e medula óssea. O neuroblastoma é um tumor predominantemente da primeira infância. Dois terços das crianças com neuroblastoma são diagnosticadas quando têm menos de 5 anos de idade15.

Outro tipo de tumor é o rabdomiossarcoma, maligno originário de células mesenquimais primitivas, podendo ocorrer em qualquer lugar do corpo. É o sarcoma de partes moles mais comum na infância e localiza-se mais freqüentemente na cabeça e pescoço16.

O osteossarcoma é um tumor maligno primário de ossos mais freqüente em crianças, adolescentes e adultos jovens. Seu pico de incidência ocorre na segunda década de vida, representando aproximadamente 5% das doenças malignas da infância e adolescência17.

Ototoxicidade da cisplatina e audiometria de altas freqüências

A utilização da audiometria de altas freqüências é sugerida para monitorar efeitos de drogas ototóxicas sobre a audição18-20. Há várias substâncias ototóxicas utilizadas no tratamento dos diversos tipos de câncer além da quimioterapia com cisplatina, tais como a carboplatina, actinomicina, bleomicina, mostardas nitrogenadas (ex: mustina), misonidasol, vincristina, vinblastina4,9.

Em um estudo que avaliou (audiometria convencional e audiometria de altas freqüências) 62 indivíduos submetidos ao tratamento com cisplatina, com pré-teste e pós-testes em série temporal (a cada três semanas durante o tratamento e nos três meses após o tratamento), os resultados apontaram ocorrência de perda auditiva em função do uso da cisplatina, principalmente nas altas freqüências21.

Outro estudo acompanhou pacientes com câncer, também submetidos a tratamento com cisplatina, por meio da audiometria convencional (250 a 8.000 Hz) e de altas freqüências (9.000 a 20.000 Hz). Inicialmente, todos os pacientes apresentavam audição normal, antes do tratamento. Os testes foram aplicados em cada fase da quimioterapia. A alteração das altas freqüências foi pontual e progressiva, ou seja, após uma ou duas sessões, 100% dos pacientes apresentaram piora da audição nas freqüências a partir de 9.000 Hz. Além da piora da audição, os pacientes tinham zumbido e dificuldade para compreender a fala com presença de ruído de fundo22.

Considerando a ototoxicidade da cisplatina e de outras drogas antineoplásicas, este estudo avalia os possíveis efeitos colaterais do tratamento quimioterápico sobre a audição de indivíduos curados de câncer, isto é, a possibilidade de perdas auditivas como seqüelas do tratamento. Trata-se de um estudo com pessoas que tiveram câncer e foram tratados com cisplatina e associações durante períodos variados, tendo recebido alta desse tratamento anos antes desta investigação. O presente estudo envolve pós-teste sem controle.


OBJETIVO

Avaliar os limiares de audibilidade nas altas freqüências em indivíduos de 5 a 27 anos de idade, curados de câncer, tratados com cisplatina e associações, para verificar possível perda auditiva como seqüela do tratamento.


OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Avaliar, dentre esses pacientes tratados com cisplatina e associações: possível diferença no acometimento da ação ototóxica entre as orelhas avaliadas; incidência de alterações auditivas; número de orelhas afetadas por freqüência auditiva; comparar os testes de audiometria tonal convencional e audiometria de altas freqüências; apontar as variáveis que podem ter influenciado na audição dos sujeitos a partir da história pregressa.


MATERIAL E MÉTODO

Participantes

A amostra foi composta por pacientes voluntários que compareceram ao atendimento em uma Clínica Fonoaudiológica situada em Campinas (SP) mediante contato telefônico do próprio hospital em que haviam feito o tratamento do câncer. Das 50 pessoas contatadas, apenas 10 concordaram em participar do estudo.

Os 10 indivíduos avaliados, de ambos os gêneros, tinham idade entre 5 e 27 anos à época da coleta dos dados, sendo que haviam iniciado tratamento do câncer entre os 6 meses e os 13 anos de idade. Todos eles haviam sido curados de câncer à época da realização do presente estudo. Todos haviam usado cisplatina, que é sabidamente ototóxica1,2,4,5,9, associada a outros medicamentos durante o período de tratamento do câncer, sendo que alguns destes também apresentam efeito ototóxico. Todos os participantes foram avaliados por um médico otorrinolaringologista antes da realização dos exames audiológicos da pesquisa, como parte do procedimento metodológico.

No entanto, além da cisplatina, todos os pacientes utilizaram durante o tratamento outros tipos de drogas associadas, como a adriamicina, vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida e etoposida. Dessas substâncias, a vincristina e a actinomicina D também possuem efeito ototóxico4. De acordo com o oncologista informante, médico do Hospital em que os participantes desta pesquisa fizeram seus tratamentos, todos foram submetidos a um protocolo padrão de medicação que consiste na administração dessas drogas conjuntamente ("coquetel") em dosagens que levam em conta o tipo, extensão do tumor, o peso e a altura do paciente. Dessa forma, todos foram expostos a mais de uma substância ototóxica simultaneamente.

A caracterização dos participantes da amostra foi realizada por meio de protocolo de anamnese. Os dados encontram-se na Tabela 1 (a variável dose refere-se à administração da cisplatina e associações).




A Tabela 1 evidencia que o tempo decorrido entre o final do tratamento quimioterápico e a realização da avaliação audiológica proposta neste estudo variou de 3 anos e meio a 16 anos.

Quanto aos antecedentes otológicos, foram feitas as seguintes observações: o participante 1 relatou otite logo após o tratamento quimioterápico; o participante 2 apresentou queixa de zumbido, tontura, perda de audição e dor de cabeça, porém não apontou a época em que isso iniciou; o participante 5 relatou prurido e perda auditiva bilateral; o participante 6 relatou zumbido e prurido; o participante 7 relatou perda auditiva; o participante 8 relatou zumbido e otalgia; o participante 10 relatou otalgia. Os participantes 3, 4 e 9 não informaram antecedentes otológicos durante a anamnese realizada antes da realização das audiometrias.

Material

Roteiro de anamnese para obtenção dos dados de caracterização dos participantes. Foram utilizados os seguintes equipamentos para realização dos exames audiológicos: Otoscópio TK para inspeção do meato acústico externo. Audiômetro AC40 Clinical Audiometer Interacoustics separado em dois campos de freqüências, um de 128 a 8.000 Hz e outro de 8.000 a 20.000 Hz, estando de acordo com os seguintes padrões: ANSI S3.6 (1989); ISO 389. Para a audiometria convencional (250 a 8.000 Hz) foram utilizados fones Telephonics TDH 39 P e, para as altas freqüências (9.000, 10.000, 11.200, 12.500, 14.000 e 16.000 Hz), fones Koss R/80. Cabina acústica. Para a análise dos resultados foi utilizado o pacote estatístico SAS - System for Windows V8.

Procedimento

Após a aprovação do projeto e do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelo Comitê de Ética em Pesquisa (Protocolo 620/05), os participantes foram informados quanto aos exames a que seriam submetidos, com objetivo de esclarecer eventuais dúvidas. Os pacientes que concordaram em participar da pesquisa assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos foram submetidos aos seguintes procedimentos:

a) Anamnese;

b) Inspeção da orelha externa para verificação da presença de cerume e/ou corpo estranho ou de secreção do meato acústico externo, que prejudicasse a realização do exame;

c) Audiometria tonal convencional e audiometria de altas freqüências, realizadas em cabina acústica.

Para a obtenção dos limiares de audibilidade nas freqüências de 250, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 6.000, 8.000, 9.000, 10.000, 11.200, 12.500, 14.000 e 16.000Hz (audiometria convencional e audiometria de altas freqüências) foi aplicada a técnica descendente, ou seja, iniciou-se a pesquisa do limiar diminuindo-se a intensidade do estímulo sonoro, em intervalos de 10 dB, até o participante não responder mais. Em seguida foi apresentado 5 dB acima deste nível e diminuído em 5 dB até novamente não se obter mais resposta. Foi considerado como limiar de audibilidade a menor intensidade na qual o indivíduo apresentou resposta.

O procedimento foi aplicado em ambas as orelhas de cada paciente, em uma única sessão, com duração estimada de 20 minutos.

Os dados foram tratados estatisticamente utilizando-se diferentes métodos de tratamento dos dados, segundo os objetivos definidos neste estudo.

Critérios adotados para determinar presença de alteração auditiva

Para a Audiometria Tonal Limiar Convencional e para a Audiometria de Altas Freqüências foi considerada qualquer ocorrência de mudança de limiar maior que 25 dBNA para adultos e, para crianças, maior que 15 dBNA (23).


RESULTADOS

Comparação entre as orelhas

A fim de verificar possível diferença no acometimento da ação ototóxica entre as orelhas dos participantes, foi utilizada Estatística Kappa (k). Este teste estatístico é uma medida de concordância usada em escalas nominais, que permite verificar o quanto as observações se afastam das esperadas, em função do acaso. Os valores da Estatística k variam de 0 a 1, sendo que 0 indica não haver concordância além do acaso, e 1 representa concordância perfeita (24). Neste caso, como se quer avaliar se a medida pode ser considerada a mesma indiferentemente da orelha do sujeito testado, busca-se a concordância entre as duas orelhas.

A interpretação dos resultados é feita em função dos valores assumidos por k, onde: 0 indica concordância pobre; até 0,20, ligeira concordância; de 0,21 a 0,40, concordância considerável; de 0,41 a 0,60, concordância moderada; de 0,61 a 0,80, concordância substancial e de 0,80 a 1, concordância excelente. Além disso, o erro padrão (EP) da estatística k permite estimar a sua significância estatística e também o seu intervalo de confiança de 95% (24).

Para o presente estudo, assumiu-se como critério o coeficiente Kappa ponderado menor do que 0,75 como critério de existência de diferença entre as orelhas direita e esquerda avaliadas. Quanto mais próximo de 1, mais há evidências de que ambas as orelhas respondem semelhantemente aos estímulos. O intervalo de confiança é de 95%, mas o valor exato da estimativa está entre o valor mínimo e o máximo do intervalo24.

Neste estudo, para a estatística k ponderada calcularam-se as freqüências próximas (por exemplo, 8KHz e 9KHz) como diferentes, porém com pesos menores. O valor de k ponderado foi considerado como evidência de maior diferença entre as categorias de freqüências que estão mais distantes umas da outras. Ver Tabela 2.




Das 14 freqüências avaliadas, em 50% delas houve diferença significativa entre as orelhas, segundo o kappa ponderado, enquanto que para a outra metade não houve diferença estatisticamente significativa.

Incidência de alterações auditivas

Dos 10 participantes avaliados por Audiometria de Limiar Tonal Convencional e Audiometria de Altas Freqüências, 8 apresentaram perda auditiva, enquanto dois apresentaram audição dentro dos parâmetros normais para a idade, considerando-se os critérios estabelecidos no Método. A Tabela 3 mostra a distribuição dos casos.




Alteração auditiva em relação às freqüências acometidas

A Tabela 4 e a Figura 1 evidenciam que nesta amostra de pessoas tratadas com medicamentos ototóxicos, entre eles a cisplatina, o acometimento de orelhas ocorreu a partir de 1 kHz, com um crescimento acentuado a partir de 6kHz.




Comparação da incidência de alterações auditivas entre a audiometria convencional e audiometria de altas freqüências

A Tabela 4 e a Figura 1 evidenciam uma clara distinção em dois grupos de dados, observando-se um pequeno bloco de orelhas acometidas até 4000 Hz e um outro bloco mais acentuado a partir dessa freqüência.

Variáveis que influenciaram a audição dos participantes a partir da história pregressa

Uma vez que a literatura afirma que a ototoxicidade da cisplatina está relacionada diretamente à dose e à forma de administração1,2,4, investigou-se esse aspecto nesta amostra considerando as variáveis: idade de início do tratamento quimioterápico, a duração desse tratamento, a dose do medicamento cisplatina (mais associações) e os resultados audiométricos, por meio do Teste Exato de Fisher.

O Teste Exato de Fisher permite calcular a probabilidade de associação das características em análise, ou seja, de elas serem independentes ou, em outras palavras, a probabilidade de a associação entre as variáveis ser devida ao acaso. Se o grau de significância estatística for p < 0,05, nesse teste, então a associação entre as variáveis não se deve ao acaso25. Os achados foram tratados separadamente para as orelhas direita e esquerda, audiometria tonal convencional e audiometria de altas freqüências conforme mostram as Tabelas 5, 6, 7 e 8.




O Teste Exato de Fisher evidenciou associação significativa apenas para a variável dose e orelha direita nas altas freqüências. Nas demais situações, não houve associação entre as variáveis estudadas.


DISCUSSÃO

Com relação à possível diferença no acometimento da ação ototóxica entre as orelhas avaliadas, a estatística kappa indicou diferenças entre orelha direita e esquerda em metade dos casos desta amostra.

No que diz respeito à incidência de alterações auditivas nos participantes da amostra, observou-se que oito deles apresentaram perdas auditivas. Os dados revelaram ocorrência de perdas auditivas importantes em torno dos 6000 Hz em 5 dos casos, o que aponta para a hipótese de que a audiometria convencional já seria suficiente para o diagnóstico de comprometimento das freqüências agudas. Nesses casos, aparentemente, a audiometria de altas freqüências não teria valor preventivo, uma vez que a audiometria convencional já oferece subsídios para uma intervenção preventiva no sentido de orientar a pessoa a fazer acompanhamento otorrino e fonoaudiológico em função da possibilidade de progressão do acometimento auditivo.

O participante 5 já faz uso de aparelho auditivo há 4 anos, sendo que seu tratamento quimioterápico contra o câncer foi encerrado 3 anos e meio antes dessa indicação audiológica, com perda a partir de 1000Hz segundo a avaliação audiométrica deste estudo. Neste caso, a audiometria de altas freqüências também não teria valor preventivo.

Os resultados do participante 4 merecem uma análise mais detalhada, uma vez que foi identificada perda auditiva bilateral não simétrica - OD a partir de 1000Hz e OE a partir de 10000Hz. Quando analisada a audiometria tonal convencional (até 8000 Hz), a orelha esquerda apresentou de 10 a 15 dBNA em todas as freqüências, ou seja, não evidenciou qualquer perda. Quando observada a audiometria de altas freqüências, nessa orelha, a partir de 10000Hz inicia-se uma perda progressiva partindo dos 35 dBNA, chegando a ausência de resposta aos 14000 e 16000Hz. Neste caso, a audiometria de altas freqüências permitiu identificar o início de um processo degenerativo, que não seria percebido na audiometria convencional. Dessa forma, aqui a audiometria de altas freqüências mostrou-se eficiente para detecção do problema e para indicação de medidas preventivas de acompanhamento e intervenção.

O participante 7 também apresentou uma alteração interessante, com perda auditiva unilateral esquerda de 9000 a 11200Hz. A audiometria convencional aponta resultados normais. A audiometria de altas freqüências permitiu detectar a faixa de freqüências com comprometimento de 20 a 30 dbNA. Este caso é o mais significativo desta amostra, pois permitiu a detecção do início da degeneração auditiva nas altas freqüências, mesmo que do ponto de vista da acuidade auditiva a perda seja muito pequena. Neste caso, a audiometria de altas freqüências mostra seu valor preventivo, uma vez que o audiograma aponta para uma tendência de agravamento das perdas auditivas, considerando-se a idade do participante (11 anos). Com essa informação audiológica é possível a indicação de medidas de acompanhamento e eventual intervenção.

A análise da alteração auditiva em relação às freqüências acometidas mostra que o acometimento em número de orelhas ocorreu a partir de 1 kHz, com crescimento acentuado a partir de 6kHz. Isso pode ser indicador de que, nesta amostra, a audiometria de altas freqüências captaria as perdas auditivas presentes nos 8 participantes com comprometimento auditivo, caso tivesse sido utilizado apenas este exame. Isso se confirma na comparação dos testes de audiometria tonal convencional e audiometria de altas freqüências aplicados a esta amostra, que evidenciou claramente dois conjuntos de dados, um formado por orelhas acometidas até 4000Hz e outro, mais acentuado, a partir dessa freqüência. Assim, ao contrário do que parecia diante do exposto anteriormente, a audiometria de altas freqüências pode ser considerada uma importante ferramenta para detecção e monitorização de perdas auditivas, o que está de acordo com a literatura18-20.

Quanto à exploração das variáveis que influenciaram a audição dos participantes, considerando-se as orelhas direita e esquerda, com e sem acometimento, médias das idades do início do tratamento quimioterápico, duração do tratamento e dose de medicamento, nas audiometrias convencionais e nas audiometrias de altas freqüências realizadas, observou-se que apenas a variável dose do medicamento (mg/m2) na orelha direita nas altas freqüências apontou diferença significativa (P = 0,044, p < 0,05). Dessa forma, há evidência de que a dose do medicamento quimioterápico utilizado pelos participantes desta amostra, a despeito do tempo decorrido entre este estudo e o término do tratamento do câncer, pode ter desempenhado um papel importante no acometimento auditivo, mesmo que não se possa afirmar sua determinação de forma isolada. Esses resultados mostram-se consistentes com a literatura apresentada inicialmente1,2,4,5,9,18-20.


CONCLUSÃO

O presente estudo teve como objetivo avaliar os limiares de audibilidade nas altas freqüências em indivíduos de 5 a 27 anos de idade, curados de câncer, tratados com cisplatina e associações, para verificar possível perda auditiva como seqüela do tratamento. Embora a variável dose do medicamento tenha apresentado diferença significativa apenas na orelha direita nas altas freqüências, é possível que as perdas auditivas detectadas em 8 dos 10 participantes da amostra devam-se, pelo menos parcialmente, à ação ototóxica dos medicamentos antineoplásicos utilizados (cisplatina + vincristina + actinomicinaD + associações), a qual pode ocorrer de forma lenta e insidiosa, sobretudo em função da dose e do tempo de permanência dessas substâncias no organismo, mesmo após a interrupção do tratamento (4).

Este estudo aponta para a importância de se estabelecer o acompanhamento audiológico como rotina no tratamento quimioterápico de pessoas com câncer.


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1 Doutorado em Educação, Professora titular da Pontifícia Universidade Católica de Campinas.
2 Graduada em Fonoaudiologia, Fonoaudióloga.
3 Graduada em Fonoaudiologia, Fonoaudióloga.
4 Mestre em Psicologia, Pesquisadora Presidente da Associação Beneficente São Lucas.
Pontifícia Universidade Católica de Campinas.
Endereço para correspondência: Elizabeth Oliveira Crepaldi de Almeida - Av. Maria Martins Otoboni 210 Jd. Pedregulho 12306-700 Jacareí SP.
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da RBORL em 24 de fevereiro de 2007. cod 3696.
Artigo aceito em 7 de maio de 2007.