INTRODUÇÃOEstima-se que no ano de 2006 ocorrerão 472.050 novos casos de câncer no Brasil1. Entretanto, além da morbidade associada ao câncer, o seu tratamento produz inúmeros efeitos colaterais, sendo várias as manifestações na cavidade bucal. Assim, não só o câncer bucal produz alterações na boca, mas também a terapia utilizada para o tratamento dos diversos tipos de neoplasias2,3.
As modalidades de tratamento das neoplasias malignas mais comumente utilizadas são três: cirurgia, radioterapia e quimioterapia. O tratamento cirúrgico do câncer tem dois objetivos principais: ressecção da massa cancerosa e de outros tecidos envolvidos, como os linfonodos e a remoção de órgãos endócrinos que podem modificar a disseminação da doença. Diferentemente do tratamento cirúrgico, a radioterapia e a quimioterapia não são específicos para o tecido, atuando pela inibição do crescimento de células que se dividem rapidamente, interferindo na divisão celular4. Como a quimioterapia e a radioterapia não diferenciam as células neoplásicas, que se dividem rapidamente, das células normais que proliferam com rapidez, como as da mucosa bucal ou da medula óssea, provocam vários efeitos colaterais que se manifestam na cavidade bucal2-8. Além disso, a boca abriga inúmeras bactérias, transformando-se em porta de entrada para microorganismos infecciosos no hospedeiro mielossuprimido3,4,9.
Segundo Sonis et al.4, a freqüência com que os pacientes submetidos à quimioterapia apresentam problemas bucais é afetada por diversas variáveis. Estas podem ser divididas em variáveis relacionadas com o paciente e aquelas relacionadas com a terapia. Os fatores relacionados com o paciente incluem idade, diagnóstico e o estado de sua boca antes e durante a terapia. As variáveis relacionadas com a terapia incluem o tipo de droga, a dose e a freqüência do tratamento, além do uso de terapia concomitante.
Dentre as drogas comumente utilizadas na quimioterapia, os antimetabólitos, como o metotrexato, que inibe a síntese do DNA, tendem a produzir mucosite. Efeito semelhante é observado com agentes alquilantes, como o 5-fluorouracil, usado comumente no tratamento de tumores malignos do trato gastrintestinal. Os antibióticos, como a adriamicina, podem causar efeitos diretos na boca ou efeitos colaterais, em conseqüência de seus efeitos sobre as glândulas salivares acessórias. Os alcalóides vegetais raramente causam desintegração direta da mucosa bucal, mas podem criar problemas bucais devido ao seu potencial neurotóxico4.
A maior intensidade da terapia objetivando aumentar a cura da doença primária é uma prática corrente10. Infelizmente, a toxicidade dos regimes quimioterápicos administrados geram, muitas vezes, graves efeitos adversos, tornando os recursos médicos limitados. Nestes casos, a dose mais efetiva não pode ser administrada, o que afeta adversamente a resposta tumoral3,8,10-14.
As complicações orais associadas com a terapia do câncer mais comuns são: estomatite, infecção, sangramento, mucosite, dor, perda de função e xerostomia15. Sonis et al.4 dividiram as complicações bucais da quimioterapia do câncer em duas formas principais de acordo com sua origem: os problemas que resultam da ação direta da droga sobre os tecidos bucais - estomatotoxicidade direta; e os problemas bucais causados pela modificação de outros tecidos, como a medula óssea - estomatotoxicidade indireta. A forma mais comum de estomatotoxicidade direta é a mucosite, uma condição ulcerativa difusa, geralmente da mucosa bucal não-ceratinizada, acometendo principalmente região de palato mole, mucosa jugal4,9,16,17, borda lateral da língua, parede faríngea, pilares amigdalianos4, lábios, ventre da língua e soalho da boca9,16,17.
O presente trabalho objetiva apresentar aos médicos e demais profissionais que atuam no tratamento de pacientes com câncer, através de revisão da literatura pertinente, informações atuais sobre a mucosite bucal induzida pela quimioterapia e radioterapia, envolvendo sua definição, características clínicas, incidência, etiologia, patofisiologia, morbidade associada, prevenção e tratamento.
REVISÃO DE LITERATURA
Definição e características clínicasA mucosite bucal é definida como uma inflamação e ulceração da mucosa bucal12,15 com formação de pseudomembrana11 e fonte potencial de infecções com risco de morte12,15. É um efeito debilitante de tratamentos do câncer como a radioterapia e a quimioterapia bastante freqüente (afeta mais de 40% dos pacientes) e doloroso12.
A manifestação inicial é o eritema, seguido do desenvolvimento de placas brancas descamativas, que são dolorosas ao contato. Crostas epiteliais e exsudato fibrinoso levam à formação de uma pseudomembrana e ulceração, representando a forma mais pronunciada da mucosite. Os pacientes invariavelmente apresentam sintomatologia dolorosa. A forma mais severa da mucosite é representada pela exposição do estroma do tecido conjuntivo subjacente ricamente inervado devido à perda de células epiteliais16, geralmente ocorrido entre 5 e 7 dias após administração da droga9.
A ulceração resulta em dor severa que muitas vezes requer alterações na dieta e administração parenteral de narcóticos para sua paliação. Em pacientes mielossuprimidos a mucosite ulcerativa pode servir como veículo para a invasão sistêmica de bactérias ou produtos da parede celular bacteriana11.
De acordo com Bensadoun et al.17, a avaliação patológica da mucosite revela uma úlcera rasa, provavelmente causada pela depleção da camada epitelial basal, com subseqüente denudação. A resposta cicatricial a esta injúria é caracterizada por infiltrado de células inflamatórias, exsudato intersticial, resíduos celulares e de fibrina, produzindo uma pseudomembrana análoga à escara de uma ferida superficial em pele. Quando hidratada pela saliva, tal membrana tem aparência branca ou opaca. Infecção superficial pode tornar sua aparência amarelada ou mesmo esverdeada, especialmente se ulceração profunda estiver presente18. A coloração também pode ser alterada por alimentos, bebidas ou medicação tópica. Enquanto a lesão representa uma úlcera, uma inspeção cuidadosa freqüentemente revela a membrana ligeiramente elevada acima do plano da mucosa subjacente. Ela pode ser facilmente confundida com candidíase. Entretanto, um quadro de infecção secundária da úlcera por Candida albicans pode estar presente11. A membrana pode ser removida por traumas menores, causando sangramento e ulceração posterior. O aumento do tamanho da úlcera permite a formação de uma pseudomembrana confluente maior que recobre as úlceras adjacentes geograficamente conectadas. A regeneração celular deficiente leva à atrofia do epitélio e ao afilamento da mucosa16.
Na radioterapia, a reação é confinada à região irradiada, podendo ser freqüentemente visualizada na mucosa como uma margem de eritema intenso16. Sua severidade depende de vários fatores incluindo a dose administrada, o fracionamento e intervalo das doses, o volume de tecido tratado e o tipo de radiação operada16,19, além da exposição prévia à quimioterapia, quimioterapia concomitante, alterações sistêmicas como diabetes mellitus ou desordens vasculares19. A cicatrização ocorre, na maioria dos pacientes, depois de duas a três semanas após o término da radioterapia fracionada convencionalmente16.
Vários esquemas têm sido descritos para avaliar os graus de mucosite em pacientes oncológicos com base na presença de sinais como eritema e lesões, isolados ou concomitante a sintomas como dor e dificuldade de deglutição16,20.
A mucosite bucal pode ser classificada em cinco graus diversos, de acordo com o sistema de graduação da Organização Mundial de Saúde: grau 0 - indica ausência de mucosite; grau I - presença de úlcera indolor, eritema ou sensibilidade leve; grau II - presença de eritema doloroso, edema, ou úlceras que não interferem na habilidade do paciente em alimentar-se; grau III - úlceras confluentes que interferem na capacidade do paciente em ingerir alimentos sólidos; e grau IV - sintomas tão severos que o paciente requer suporte enteral ou parenteral17.
IncidênciaA mucosite bucal induzida pelo tratamento antineoplásico é uma complicação freqüente15, estando sua incidência influenciada por variáveis associadas ao paciente e ao tratamento a que ele está sendo submetido (Tabela 1).
Em geral, as doenças malignas do sangue, como a leucemia e o linfoma, que por si mesmas causam supressão da medula óssea, tendem a estar associadas a complicações bucais com uma freqüência elevada4. Esses pacientes desenvolvem problemas bucais duas a três vezes mais freqüentemente que pacientes em tratamento de tumores sólidos21. Isto está provavelmente associado à doença, à imunossupressão induzida pelos medicamentos e ao uso freqüente de agentes quimioterápicos específicos ao ciclo celular22.
De acordo com Childers et al.2 e Sonis et al.4, quanto mais jovem o paciente, maior a possibilidade de a quimioterapia acometer a cavidade bucal. Enquanto cerca de 40% de todos os pacientes submetidos à quimioterapia apresentam efeitos colaterais na boca, este número eleva-se para mais de 90% em crianças com menos de 12 anos de idade. Parece provável que o índice mitótico elevado das células da mucosa bucal, neste grupo etário, seja um fator adjuvante4. Entretanto, apesar de sua alta prevalência, alguns poucos estudos têm sido publicados relatando a redução da incidência e severidade da mucosite bucal em crianças23.
Quanto ao tipo de terapia a que o paciente está sendo submetido, Adamietz et al.15 relatam que quando a quimioterapia e a radioterapia são aplicadas simultaneamente, a mucosite pode ser observada em quase todos os pacientes.
Parulekar et al.16 estimam que a mucosite quimioinduzida varia de 40 a 76% para pacientes tratados com quimioterapia padrão e de alta dose, respectivamente.
Entre os pacientes que recebem radioterapia na região de cabeça e pescoço, praticamente todos (entre 90 e 97%9,24) desenvolverão algum grau de mucosite16. Destes pacientes, tratados apenas com utilização da radioterapia ou em combinação com quimioterapia, entre 34 e 43% serão acometidos por mucosite severa. Esta compromete a qualidade de vida do paciente e é associada com o aumento na freqüência de hospitalização, uso de nutrição parenteral total e interrupção do tratamento, com efeito adverso no controle do tumor. Entre 9 e 19% das interrupções de quimioterapia e radioterapia são devidas à mucosite24.
EtiologiaA mucosite é a conseqüência de dois mecanismos maiores: a toxicidade direta da terapêutica utilizada sobre a mucosa e a mielossupressão gerada pelo tratamento. Sua patogênese está ligada à renovação celular diminuída induzida pela químio e radioterapia nas camadas basais do epitélio, que se torna incapaz de alcançar a renovação adequada das células descamadas4.
Inicialmente, a cinética da célula influencia na sensibilidade relativa de tecidos normais ao tratamento antineoplásico. Células da orofaringe, do epitélio intestinal e da medula óssea dividem-se rapidamente e são mais sensíveis à radiação e à quimioterapia do que células que se dividem mais lentamente e células senescentes de outras regiões do organismo. Tanto a radiação, como a quimioterapia, geram a morte celular interferindo em seus mecanismos de crescimento e diferenciação celulares. Células em divisão são mais sensíveis aos efeitos da terapia antineoplásica16.
A mucosa bucal é composta de membranas que têm um alto índice mitótico, de renovação celular e de maturação epitelial. Isso torna a mucosa vulnerável aos efeitos adversos da quimioterapia5,20. Este tratamento reduz o índice de renovação das células epiteliais, causando atrofia muscular, ulceração da mucosa localizada ou difusa e inflamação como resultado dos efeitos não-específicos das drogas citotóxicas25. Além de alterar a integridade da mucosa, a quimioterapia altera também a flora microbiana que normalmente está presente na cavidade bucal, a quantidade e composição da saliva, e a maturação epitelial20. A barreira mucosa comprometida resultante representa um fator de risco para a morbidade de pacientes oncológicos e mortalidade em pacientes mielossuprimidos5.
Segundo Adamietz et al.15, a origem das lesões mucosas induzidas pelo tratamento radioterápico do câncer é de natureza radiobiológica ou tóxica, apesar do desenvolvimento posterior ser estimulado por infecção. O dano à mucosa bucal pode levar a infecções, que são mantidas pelo desequilíbrio do sistema imunológico, especialmente a leucopenia. Danos às glândulas salivares causam redução no fluxo e alterações na composição da saliva e do seu pH, que são seguidas de mudanças na microflora bucal, elevando o desenvolvimento da infecção. O dano induzido pela quimioterapia difere do dano induzido pela radiação, já que certas regiões danificadas pela radiação são consideradas permanentemente áreas de risco durante toda a vida do paciente25.
PatofisiologiaEm 1998, foi descrito um novo modelo teórico para a patofisiologia da mucosite induzida por radioterapia. Esse modelo contemplou os conhecimentos da época acerca da atividade das citocinas, integrando efeitos da imunidade local e da microflora com a teoria da toxicidade direta e indireta. Assim, a patofisiologia da mucosite bucal foi descrita como quatro fases interdependentes11:
1. Fase inflamatória/vascular
2. Fase epitelial
3. Fase ulcerativa/bacteriológica
4. Fase de reparação
A mucosite bucal parece ser a conseqüência de uma série de eventos biológicos que se iniciam na submucosa e progridem em direção ao epitélio26. Durante tais eventos, fatores de transcrição são ativados pela radioterapia.
Durante a primeira fase, citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina 1 (IL-1) e fator-a de necrose tumoral (TNF-a), são produzidas mediando uma resposta local à terapia seguidas de apoptose e dano celular. A dinâmica cascata biológica resulta em injúria na mucosa, freqüentemente manifestada como ulceração. Um exsudato fibrinoso proliferado por bactérias, também referida como pseudomembrana, encobre a úlcera. Produtos da parede celular, provenientes das bactérias colonizadoras, penetram na submucosa, onde elas ativam macrófagos infiltrados para emanar citocinas adicionais. Estas e outras citocinas relacionadas são responsáveis por causar tanto o dano tecidual direto quanto a dilatação vascular e outros efeitos inflamatórios que aumentam a deposição de drogas citotóxicas à mucosa, e mediam a transição à próxima fase. Também foi sugerido que diferenças genéticas nas respostas inflamatórias seriam responsáveis pela variância na susceptibilidade do paciente à mucosite bucal induzida pela quimioterapia11.
A segunda fase (fase epitelial) está relacionada com o modelo anterior de estomatotoxicidade direta, no qual agentes citotóxicos inibem a replicação de células basais do epitélio, levando à depleção da capacidade de renovação tecidual.
Assume-se que a terceira fase (ulceração com infecção associada) derive de trauma no assentamento do epitélio que é estreitado e atrofiado pela quimioterapia. Adicionalmente, é postulado que a colonização bacteriana das superfícies ulceradas eleva a quantidade de citocinas pró-inflamatórias na mucosa e leva à infecção sistêmica no hospedeiro mielossuprimido.
A fase de reparo tecidual ocorre, então, entre 2 e 3 semanas em pacientes não-mielossuprimidos e que não receberam tratamento22. Infecções secundárias podem contribuir para a demora na cicatrização das lesões mucosas. Úlceras maiores e mais profundas geralmente requerem tempo de cicatrização mais prolongado. A depleção profunda da população de células mesenquimais pode resultar em cicatrização por segunda intenção. Dependendo da extensão da injúria, a mucosa resultante pode parecer pálida, atrófica e menos complacente. Algumas úlceras profundas parecem nunca cicatrizar e podem progredir para necrose de tecido mole ou ósseo. Enquanto estudos clínicos sistemáticos dessas alterações patológicas não têm sido realizados em humanos, a ulceração profunda requerendo cicatrização prolongada provavelmente produz o que são clinicamente notados como efeitos tardios na mucosa. O pico de severidade das lesões é apenas indicativo parcial do grau de depleção das células mesenquimais. A duração da injúria também reflete a magnitude da depleção e o índice de recuperação17.
Apesar dos avanços conceituais nos últimos anos, alguns processos patofisiológicos que contribuem para o aparecimento da mucosite induzida pela terapia antineoplásica ainda não foram completamente elucidados6,24,27-30. Segundo Barasch e Peterson27, as controvérsias clínicas persistem. Estudos celulares e moleculares são de difícil condução em pacientes portadores de câncer. Além disso, modelos animais têm limitações inerentes. Portanto, o entendimento da fisiopatologia da mucosite requer que sejam obtidas evidências adicionais abordando epidemiologia e fatores de risco.
Morbidade associada à mucositeLesões nos tecidos bucais podem servir como veículo de entrada para a propagação de infecções bacterianas, fúngicas e virais2,8,30,31; principalmente em pacientes submetidos a regimes quimioterápicos mielossupressivos ou imunossupressivos para tratamento do câncer. Em muitos centros, pacientes oncológicos sob quimioterapia em altas doses freqüentemente recebem agentes antibióticos e antifúngicos profilaticamente ou durante os períodos de leucopenia induzida pela medicação21. Em estudo conduzido por Nicolatou-Galitis30, 29,1% dos pacientes apresentaram infecção pelo vírus da herpes simples, agravando a mucosite bucal ulcerativa induzida por radioterapia.
Este importante efeito colateral clínico agudo da terapia antineoplásica causa desconforto e dor, podendo ainda limitar a nutrição adequada, levando à interrupção ou modificação na administração da medicação, prolongamento do período de internação hospitalar e, em alguns pacientes, infecções com risco de morte consideráveis4. Além disso, infecções secundárias podem levar a infecções sistêmicas graves2,3,7,8,10,14,16,17,19,30-34. A mucosite pode predispor indivíduos mielossuprimidos a uma bacteremia potencialmente fatal. Todas essas condições podem impossibilitar tratamentos posteriores ou elevar seu custo, colocar em risco a sobrevivência do paciente ou irremediavelmente alterar a sua qualidade de vida e a de suas famílias2,6,10,14,17,19,29,33,35.
Do ponto de vista clínico é difícil, se não impossível, distinguir a mucosite infectada da não-infectada. Quase sempre, uma combinação desses dois tipos da alteração ocorre, resultando na diminuição da espessura da mucosa, formação de pseudomembranas, vermelhidão e ulceração31.
Prevenção e TratamentoApesar de estudada durante muitos anos, nenhuma estratégia ou abordagem provou-se efetiva na prevenção e/ou tratamento da mucosite bucal. Revisões sistemáticas e ensaios clínicos recentes identificaram intervenções potencialmente efetivas para a prevenção da mucosite que incluem: alopurinol, fatores de crescimento e colutórios à base de povidona, enzimas hidrolíticas, amifostina15,29,36, sulcrafate13,37 e antibióticos29,36,38,39, mel19, laser em baixa intensidade17,22,29,35,36,38,40,41, higiene bucal25,42, analgésicos10 e antiinflamatórios, entre outros5,8,11,15,20,28,29. No entanto, a força das evidências que suportam tais intervenções varia e os benefícios para pacientes com diferentes tipos de câncer são ainda desconhecidos13,14,27,36,40,43,44, permanecendo a prevenção e o tratamento da mucosite problemas ainda não resolvidos, limitando a eficácia da terapia antineoplásica e prejudicando a qualidade de vida dos pacientes12.
Nas reuniões do Comitê de Mucosite realizadas no ano 200045, uma das maiores preocupações foi o quanto os métodos então utilizados para prevenção e tratamento da mucosite eram empíricos ou não extensivamente estudados, sendo muitas das estratégias consideradas razoáveis e apropriadas (ex. bochechos com soluções salinas). Entretanto salientaram que, se um processo de revisão muito estrito for realizado, tais estratégias serão rejeitadas. Os autores afirmaram que seria desafiador obter um protocolo de atendimento em que os pesquisadores pudessem acreditar e executá-lo de forma prática e viável.
CONSIDERAÇÕES FINAISA mucosite bucal é uma intercorrência freqüente e muitas vezes debilitante em pacientes submetidos a químio e radioterapia para tratamento das diversas neoplasias. Com o aumento do uso de regimes terapêuticos agressivos, a importância da mucosite, como toxicidade limitante, vem aumentando, tornando seu controle uma prioridade na oncologia clínica. As últimas décadas trouxeram avanços no conhecimento da patofisiologia dessa alteração, entretanto ainda não existe consenso acerca da efetividade dos diversos agentes sugeridos para a prevenção e tratamento da mucosite bucal. Assim, faz-se necessária a realização de novos estudos clínicos bem estruturados objetivando a definição de uma terapêutica padrão para o manejo da mucosite, aliviando a dor do paciente oncológico, bem como favorecendo sua nutrição, visando proporcionar uma melhoria em sua qualidade de vida.
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1 Mestre, Doutorando em Odontopediatria, Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva da Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo. Professor das Disciplinas de Odontopediatria e Odontologia para Pacientes Especiais, Universidade de Cuiabá.
2 Cirurgião-Dentista, Mestrando em Odontopediatria, Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva da Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo.
3 Mestre, Doutoranda em Odontopediatria, Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva da Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo.
4 Mestre, Doutoranda em Odontopediatria, Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva da Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo.
5 Doutora, Professora Associada do Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva, Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo.
Faculdade de Odontologia de Bauru - Universidade de São Paulo.
Endereço para correspondência: Maria Aparecida Andrade Moreira Machado Departamento de Odontopediatria, Ortodontia e Saúde Coletiva - Alameda
Octávio Pinheiro Brisolla 9-75 17012-901 Bauru SP. Tel.: (0xx14) 3235-8218
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da RBORL em 8 de agosto de 2006. cod. 2092.
Artigo aceito em 2 de setembro de 2006.
