INTRODUÇÃOAs infecções de vias aéreas superiores em crianças e adultos são os agravos mais comuns e os motivos mais freqüentes de consulta médica em atenção primária. Constituem também os principais diagnósticos que demandam o uso de antibióticos. Seu diagnóstico e tratamento têm impacto não apenas do ponto de vista da saúde da população, mas também do ponto de vista econômico e social, pelo custo da atenção médica, dos antibióticos ministrados e pela perda que representam em termos de absenteísmo ao trabalho e à escola.
Tomando como exemplo a OMA em crianças, dados americanos apontam1 um total de 16 milhões de consultas por esta causa em 2000. Estas consultas geraram um total de 13 milhões de prescrições, nas quais havia 802 antibióticos prescritos para cada 1000 consultas. O custo de cada antibioticoterapia variou de US$ 10 a US$ 100.
O uso adequado de antibióticos não apenas em nível hospitalar, mas também no manejo das infecções mais comuns da comunidade, tem sido objeto de discussões cada vez mais freqüentes, na tentativa de conter os crescentes índices de resistência que vem sendo observados. Uma grande ênfase vem sendo dada às padronizações publicadas por entidades e universidades nacionais e internacionais onde a abordagem baseada em evidências revê os principais pontos relativos ao diagnóstico e tratamento das infecções. Várias normatizações foram publicadas recentemente sobre otites, sinusites e faringo-amigdalites2-5.
As principais discussões destes documentos estão focadas na necessidade ou não do uso de antibióticos nas IVAS e, especialmente, nas Otites Médias Agudas não-complicadas. A recomendação do uso inicial de sintomáticos seguido da prescrição de antibioticoterapia caso não haja melhora do quadro clínico se sustenta pela alta incidência de etiologia viral nestas patologias, porém, não pode ser seguido em muitos casos quando a conduta deve ser tomada de forma imediata e única, sem possibilidade de retorno, como é o caso do atendimento em Pronto Socorro. Por este motivo, grande ênfase deve ser dada nos aspectos que apóiam um diagnóstico o mais preciso possível. E, a partir daí, na escolha do antibiótico2,3,5.
Com relação ao diagnóstico, alguns aspectos são de consenso: história de início agudo dos sintomas; presença de sinais de quadro exsudativo e/ou inflamatório evidentes em ouvido médio, coanas e fossas nasais ou garganta; dor; adenomegalia satélite e febre.
As dificuldades residem na real possibilidade de estabelecer parâmetros confiáveis e reprodutíveis para verificação da presença de quadro inflamatório e/ou exsudativo. As diferentes experiências clínicas e as tecnologias disponíveis traduzem-se em diferentes aproximações diagnósticas em cerca de 50% dos casos não-complicados. Especificamente na faringo-amigdalite a realização de culturas e do teste rápido para Streptococcus são recomendados, porém ainda de difícil exeqüibilidade em nosso meio6-9.
A etiologia das IVAS repousa no conhecimento da flora habitual das vias aéreas e nos microrganismos prevalentes raramente isolados. Nas faringo-amigdalites o agente causal bacteriano prevalente é o Streptococco ? hemolítico do grupo A. Nas OMAs e Sinusites os microrganismos prevalentes são o Streptococcus pneumoniae, o Haemophilus influenzae e a Moraxella catarrhalis.
A escolha do antimicrobiano deve ser guiada por este quadro. Para os clínicos e pediatras, a escolha do agente antimicrobiano é um ponto chave. Neste momento, a atenção da comunidade médica e do público em geral está dirigida para os altos custos das medicações e para os índices crescentes de resistência aos antibióticos10. Portanto a escolha judiciosa de antibacterianos vem se tornando prioritária.
A Ampicilina/Sulbactam é uma combinação de antibióticos composta por Ampicilina, um beta-lactâmico e Sulbactam, um inibidor de beta-lactamases11. A adição de Sulbactam amplia consideravelmente o espectro de ação da Ampicilina incluindo o B fragilis,Klebsiella sp, S aureus (MS) e H influenzae.
A destruição do núcleo b-lactâmico das penicilinas e das cefalosporinas pelas b-lactamases de proveniência bacteriana, constitui o mecanismo clinicamente mais importante da resistência bacteriana a estes antibióticos. A ausência de ligação ao receptor pode ser causada por: 1- alterações da permeabilidade da membrana celular e/ou 2- alterações da capacidade de ligação ao local alvo e 3- destruição enzimática dos antibióticos.
A terceira destas três principais causas é a origem mais freqüente da ineficácia dos antibióticos. A resistência bacteriana causada pela produção das beta-lactamases constitui um dos mais sérios problemas da prática clinica atualmente. As b-lactamases podem ser produzidas tanto por bactérias Gram-positivas como por Gram-negativas. Elas destroem o núcleo b-lactâmico do antibiótico e, assim, tornam-no inativo. Esta destruição ocorre pela hidrólise da ligação amida do anel beta-lactâmico, resultando na produção de derivados ácidos que não possuem propriedades antibacterianas. A falência clínica surge quando é neutralizado um número suficiente de moléculas de antibiótico12,13.
Unasynâ (sultamicilina) é um antibiótico desenvolvido especificamente para fazer face a estes problemas14,15. É uma pró-droga dupla da ampicilina e do sulbactam, um potente inibidor de beta-lactamases. O mecanismo de ação da Ampicilina/Sulbactan depende preferencialmente da ligação do sulbactam, um inibidor suicida, com um largo número de moléculas de b-lactamases. Os fragmentos hidrolisados do sulbactam permanecem ligados de maneira irreversível a esta enzima, formando assim um complexo inativo.
Estudos farmacocinéticos com a Ampicilina/Sulbactan demonstraram que a pró-droga inativa é bem absorvida no intestino. Na parede intestinal a Ampicilina/Sulbactan é hidrolisada em dois compostos, sulbactam e ampicilina. O total de ampicilina distribuída é aproximadamente duas vezes maior quando comparada à administração oral da ampicilina isolada. O alto nível sérico alcançado é seguido por uma ótima penetração tissular da ampicilina e sulbactam. Finalmente a rota de eliminação para ambas as drogas ativas é a urina16-18.
O espectro de ação da Ampicilina/Sulbactam compreende cocos e bacilos Gram positivos, Gram negativos aeróbicos e alguns anaeróbicos, a saber:
Peptococcus e Peptostreptococcus spp, anaeróbicos, Streptococcos Grupo B, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae,Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (alpha-hemolytic), C diphtheriae, Clostridium spp (Cl tetani, Cl perfringens, Cl botulinum), Listeria monocytogenes, Haemophilus influenza, E coli (mais que 50% das cepas podem ser resistentes), P mirabilis, Salmonella spp (S typhimurium pode ser 30% to 40% resistente), Shigella flexneri, Fusobacterium spp.
A combinação da Ampicilina-Sulbactam (Sultamicilina) apresenta marcada sinergia. A CIM de muitos patógenos ampicilino-resistentes é reduzida, tornando-se similar àqueles organismos sensíveis da mesma espécie. A atividade da ampicilina contra organismos sensíveis permanece a mesma19,20.
Por outro lado, a produção de quantidades significativas de b-lactamases tem sido associada à resistência às cefalosporinas (sendo a Cefoxitina o indutor mais potente) e às ureidopenicilinas. A incubação com concentrações subletais de sulbactam, de ácido clavulânico e de vários antibióticos b-lactâmicos mostrou que sulbactam não induzia níveis mensuráveis de b-lactamases cromossômicas, enquanto que o ácido clavulânico induzia 30% de todas as cepas estudadas.
O ácido clavulânico é, por isso, susceptível de originar uma indução significativa. Este fato está de acordo com os resultados de um estudo in vitro sobre o fator R negativo em cepas de P. aeruginosa resistentes à carbenicilina que sugerem a existência de um antagonismo entre a combinação de ácido clavulânico com a azlocilina, enquanto que a adição de sulbactam não parece afetar as concentrações inibitórias mínimas da penicilina. Não foi, até no momento, observado qualquer antagonismo entre o sulbactam e outros antibióticos b-lactâmicos21-23.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da Sultamicina comparada à Amoxacilina/Ácido Clavulânico, no tratamento de infecções comunitárias de vias aéreas superiores, especificamente Otites, Sinusites e Faringo-amigdalites.
METODOLOGIAOito centros brasileiros de pesquisa participaram deste estudo, recrutando 102 pacientes, no período de 22 de março de 2002 a 4 de julho de 2003. O desenho do protocolo definiu um estudo comparativo, multicêntrico, aberto e randomizado, da Ampicilina/Sulbactan comparada à Amoxacilina/Clavulanato. Os pacientes receberam Ampicilina/Sulbactan na dose de 375 mg VO de 12/12 hs ou Amoxacilina/Clavulanato na dose de 500 mg VO de 8/8 h, após a randomização. O estudo incluiu 3 visitas médicas e sua duração máxima foi de 34 dias, consistindo de uma visita inicial (V-1), seguida de um período de tratamento com duração de 10 dias consecutivos, havendo 2 visitas posteriores de seguimento entre os dias 10 e 13 (V-2 - final do tratamento) e entre os dias 26 a 34 (V-3 - final do estudo).
Na visita 1, pacientes do sexo masculino e feminino maiores de 12 anos e com mais de 30 kg foram diagnosticados como portadores de infecções bacterianas de ouvido, nariz e/ou garganta, concomitantes ou não, através dos dados da história clínica e do exame físico. Os critérios de inclusão foram assim definidos:
Presença de pelo menos 3 dos seguintes sinais/sintomas para pacientes portadores de sinusite: doença-bifásica, definida como a presença de duas fases na doença atual; rinorréia anterior ou posterior purulenta; secreção purulenta na fossa nasal; dor na face nos maxilares ou dentes; OU
Presença de pelo menos 3 dos seguintes sinais/sintomas para pacientes portadores de otite: a presença de dor local; febre igual ou maior que 38°C; achados otoscópicos como hiperemia timpânica; abaulamento timpânico; secreção purulenta ou muco-purulenta no ouvido médio; OU
Presença de pelo menos 4 dos seguintes sinais/sintomas para pacientes portadores de faringo-amigdalites: inicio súbito, dor intensa ao engolir; aumento de volume das tonsilas; hiperemia tonsilar; presença de exsudato nas tonsilas; adenopatia cervical anterior dolorosa; febre igual ou maior que 38°C.
Os pacientes foram excluídos quando referiram: hipersensibilidade às drogas do estudo ou aos beta-lactâmicos; gravidez, amamentação ou possibilidade de engravidar durante o estudo; doenças sistêmicas específicas ou outras condições médicas, incluindo infecções virais, urinárias, e meningite, que interferissem com a avaliação da resposta terapêutica, na absorção da medicação, ou segurança da droga de estudo; tratamento com qualquer antibacteriano sistêmico dentro de um prazo de 14 dias antes da randomização; participação em estudo clínico de qualquer outra droga investigacional concomitante; doação de sangue ou hemoderivados para transfusão durante os 30 dias anteriores ao início do tratamento com as drogas de estudo, em qualquer momento durante o estudo ou após 30 dias do término do tratamento; tratamento com alopurinol, metotrexato, probenecida e dissulfiram, ou outros medicamentos que possam interferir com a avaliação das drogas do estudo, e, valores de transaminases (ALT/SGPT ou AST/SGOT) maiores que 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), e creatinina sérica com valores maiores que 2 vezes o LSN.
Nas visitas 1, 2 e 3, os pacientes foram submetidos a uma coleta de material para exames de segurança (Hemograma, Bioquímica e teste de gravidez, quando indicado) e avaliação clínica geral. Além disso foi realizada uma avaliação específica para sinais e sintomas decorrentes de infecções do trato respiratório superior, que incluiu os mesmos aspectos utilizados para confirmação do diagnóstico.
Avaliação da resposta clínicaA eficácia primária foi avaliada com base na resposta clínica constatada nas visitas 2 e 3 e classificada pelo investigador segundo os seguintes critérios:
Cura: ausência de todos os sinais e sintomas da doença em estudo detalhados nos critérios de inclusão.
Melhora: presença de pelo menos um dos sinais e sintomas da doença em estudo detalhados nos critérios de inclusão, sem a necessidade de prescrever outro antibiótico.
Falha: persistência de um ou mais sinais ou sintomas da doença em estudo detalhados nos critérios de inclusão, ou o surgimento de novos sinais e sintomas da doença em estudo e/ou a necessidade de usar adicionalmente outro antibiótico ou a mudança da terapia em estudo.
SegurançaTodas os eventos adversos observados ou relatados foram registrados especificando-se a data de início, a duração, a gravidade, a evolução e a possível relação com a droga em estudo. Achados alterados nos exames laboratoriais também foram relatados como eventos adversos.
Análise EstatísticaA população de segurança foi formada pelos 97 pacientes que tomaram pelo menos uma dose da medicação do estudo. A população ITT (intention to treat) de eficácia foi formada pelos pacientes que receberam pelo menos uma dose do tratamento designado e tiveram pelo menos uma classificação subseqüente de resposta clínica à terapêutica instituída. Ou seja, foi formada por 92 pacientes: os 97 pacientes da população de segurança menos 5 pacientes que tiveram resposta clínica desconhecida nas visitas 2 e 3. A população PP de eficácia é formada pelos pacientes que receberam pelo menos 6 doses do tratamento designado e tiveram pelo menos uma classificação subseqüente de resposta clínica à terapêutica. Neste estudo a população PP é formada pelos mesmos pacientes da população ITT pois todos tomaram pelo menos 6 doses dos medicamentos prescritos.
Para a resposta clínica foi construído o intervalo de confiança de 95% para diferença da proporção de cura e cura + melhora, entre os tratamentos. Para comparação das médias dos sinais vitais ao longo das visitas foi utilizada a Análise de Variância com Medidas Repetidas utilizando a matriz de covariâncias não-estruturada para modelar a correlação existente entre as visitas de um mesmo paciente. Essa técnica leva em conta as observações incompletas e, portanto, não elimina o paciente como um todo, caso ele não tenha todas as observações em todas as visitas. Todas as análises descritas acima requerem a suposição de normalidade dos dados que foi verificada e confirmada em todos os casos. As análises estatísticas foram realizadas pelo sisrema SAS versão 8. O nível de significância adotado foi de 0.05.
RESULTADOS
Características dos pacientesOito centros brasileiros recrutaram 102 pacientes para o estudo. Destes, noventa e sete iniciaram o estudo e receberam pelo menos uma dose da medicação. Apenas 83 pacientes completaram os 30 dias de estudo. Os motivos pelos quais 14 pacientes foram retirados do estudo são os que se seguem: eventos adversos - 5 pacientes; retirada do consentimento pós-informado - 3 pacientes; perda de seguimento - 3 pacientes e violação do protocolo - 2 pacientes. O paciente 107 foi retirado por ter não ter comparecido na visita 3.
A Tabelas 1 mostra as características dos 97 pacientes da população de segurança no início do estudo. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as características demográficas e clínicas dos pacientes nos dois grupos.
O tempo de infecção, isto é, o tempo decorrido entre o início dos sintomas e o diagnóstico também não mostrou diferenças significativas entre os grupos, variando de 1 a 40 dias, com mediana de 4 dias em ambos os grupos (Tabela 1). O tipo de infecção apresentada pelos pacientes variou nos dois grupos apesar de a diferença não ser significativa. No grupo recebendo Amoxacilina/Clavulanato houve uma incidência maior de Sinusites e de Otites ao passo que os pacientes do grupo da Ampicilina/Sulbactan apresentaram um maior número de quadros de Faringo-amigdalites.
A Tabela 2 relaciona os sinais e sintomas que fizeram parte dos critérios diagnósticos para cada tipo de infecção. Na Tabela 3 estão apresentados os sinais e sintomas dos pacientes ao longo do estudo, isto é, no diagnóstico - visita 1 - e a evolução de cada um deles nas visitas 2 e 3.
Eficácia e resposta clínicaNão foram encontradas evidências de diferença entre os dois grupos com relação à proporção de pacientes que apresentaram cura ao final do tratamento (visita 2) ou ao final do estudo (visita 3). No grupo de pacientes que recebeu Amoxacilina/Clavulanato, as proporções de cura foram de 61.7% e 93.2% nas visitas 2 e 3. No grupo de pacientes que recebeu Ampicilina/Sulbactan, as proporções de cura foram 64,4% e 97,4%, respectivamente. Os intervalos de confiança para a diferença entre as proporções de cura dos dois grupos, bem como os resultados do teste exato de Fisher estão apresentados na Tabela 4. Quatro pacientes apresentaram falha terapêutica na terceira visita após terem referido melhora na visita 2. Destes, 3 eram do grupo Amoxacilina/Clavulanato e 1 do grupo Ampicilina/Sulbactan.
Eventos AdversosO número de eventos adversos ao longo do estudo foi de 56 (30 no grupo da Amoxacilina/Clavulanato e 26 no grupo da Ampicilina/Sulbactan). O total de pacientes nos quais ocorreram eventos adversos foi de 34, o que representa 35% do total que participou deste estudo. Desse total, 17 pertenciam ao grupo Amoxacilina-Clavulanato e 17 ao grupo Ampicilina/Sulbactan. A proporção de pacientes que experimentou pelo menos um evento adverso é semelhante nos dois grupos (p = 0.940). No entanto, dentre os 34 pacientes que apresentaram eventos adversos, a proporção de pacientes com diarréia é significativamente maior no grupo Amoxacilina-Clavulanato (70,6%) do que no grupo Ampicilina/Sulbactan (29,4%), com p = 0.0164.
Quanto aos exames laboratoriais não foram encontradas alterações relevantes após o uso das medicações em estudo. Os valores alterados já estavam presentes na visita 1 em ambos os grupos.
Não houve eventos adversos considerados sérios, segundo os critérios do protocolo. Apenas 5 pacientes foram retirados do estudo devido a eventos adversos (2 do grupo Ampicilina/Sulbactan e 3 do grupo Amoxacilina-Clavulanato). Os 9 eventos adversos destes 5 pacientes foram: diarréia - 3 casos considerados relacionados à Amoxacilina-Clavulanato e 1 caso considerado relacionado à Ampicilina/Sulbactan; letargia - 1 caso considerado relacionado à Amoxacilina-Clavulanato; irritabilidade - 1 caso; piora da amigdalite - 1 caso; piora da sinusite - 1 caso e dor abdominal - 1 caso. Abaixo estão listados os eventos adversos com causalidade atribuída às drogas administradas. Cinco pacientes do grupo Ampicilina/Sulbactan apresentaram diarréia, porém, estão aqui colocados apenas 4 porque, em um deles, o investigador descartou a causalidade com a droga do estudo.
Medicação concomitanteSessenta pacientes (61.8%) receberam pelo menos uma medicação concomitante. Destes, 29 são do grupo Amoxacilina/Clavulanato e 31 do grupo Ampicilina/Sulbactan. Dentre as drogas utilizadas, as mais freqüentes foram Dipirona e Paracetamol, não havendo diferença na sua utilização entre os dois grupos de tratamento.
DISCUSSÃOOs resultados deste estudo demonstram a eficácia comparável da Ampicilina/Sulbactan e da Amoxacilina/Clavulanato no tratamento das infecções de vias aéreas superiores em adultos. Estes resultados são consistentes com os relatos na literatura, sobre o uso desta combinação de Ampicilina/Sulbactam no tratamento de infecções do trato respiratório superior e inferior24-26.
Não houve diferença significativa nas proporções de pacientes que apresentaram cura ao final do tratamento e ao final do estudo nos dois grupos. No grupo da Ampicilina/Sulbactan as proporções de cura aumentam de 64,4%, no final do tratamento, para 97,4% ao final do estudo. Estes resultados permitem concluir que, apesar de estarmos diante de tratamentos empíricos, uma vez que não conhecemos a verdadeira etiologia das IVAS, a Ampicilina/Sulbactan é uma droga eficaz contra as principais bactérias causadoras destas infecções no homem. No que se refere ao diagnóstico, por outro lado, o desenho do estudo permitiu verificar a acurácia dos critérios adotados que são muito semelhantes aos sinais e sintomas referidos na evolução clínica das visitas 2 e 3.
Estudos semelhantes foram realizados comparando-se a eficácia da Ampicilina/Sulbactan com Cefalosporinas de 2ª. Geração - Cefoxitina e Cefuroxima em pacientes internados, portadores de pneumonias27,28. Em ambos, os resultados são comparáveis em termos de eficácia e segurança. Em todos estes estudos a cura clínica caminhou paralelamente à cura bacteriológica sendo o S pneumoniae o microrganismo mais freqüentemente isolado. Outros trabalhos mostram o desempenho comparativo da Sultamicina com a Amoxacilina isolada ou em combinação com o Ácido Clavulânico, nas infecções respiratórias do trato inferior. A resposta clínica foi, novamente, comparável, com eficácia variando entre 84% e 94%29. Em crianças, no tratamento de otites, a Ampicilina/Sulbactan mostrou-se eficaz, com porcentagens de cura clínica superiores aos observados com o uso de Cefaclor24.
Do ponto de vista da segurança, em nosso estudo confirmam-se os relatos de literatura de que a Ampicilina/Sulbactan é um fármaco bem tolerado. Não houve ocorrência de eventos adversos considerados sérios e, naqueles observados, a distribuição foi semelhante nos dois grupos. Apenas a ocorrência de diarréia foi significativamente maior no grupo de pacientes recebendo Amoxacilina/Clavulanato (p=0,016). A presença de sintomas gastrointestinais parece ser o mais freqüente evento adverso no uso de Ampicilina/Sulbactan. Da mesma forma estes sintomas e, especificamente a diarréia, são muito freqüentes no uso da Amoxacilina/Clavulanato, tornando algumas vezes difícil o seu uso, principalmente na faixa etária pediátrica. Em alguma medida nossos dados podem estar apontando para uma melhor tolerabilidade da Ampicilina/Sulbactan em comparação à Amoxacilina/Clavulanato, com relação à diarréia, conforme já relatado na literatura30. Outros estudos devem se seguir para investigar este aspecto, com maiores casuísticas e em diferentes populações.
Em resumo, concluímos que a Ampicilina/Sulbactan é tão segura e eficaz quanto a Amoxacilina/Clavulanato no tratamento empírico de infecções de vias aéreas superiores em adultos, constituindo uma importante alternativa terapêutica. A observação de uma ocorrência significativamente menor de quadros de diarréia no grupo recebendo Ampicilina/Sulbactan necessita confirmação em estudos posteriores.
AGRADECIMENTOSEste trabalho foi financiado com recursos da Pfizer Pharmaceuticals.
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1 Professor Adjunto, Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia - Depto. de Cirurgia da Faculdade de Medicina da UFG.
2 Doutora em Otorrinolaringologia pela Faculdade de Medicina da USP, Professora Titular de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina do ABC.
3 Responsável pelo Setor de Rinologia da Disciplina de Otorrinolaringologia da UNICAMP.
4 Livre Docente em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Professor Titular da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
5 Médico contratado do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre - RS.
6 Professora Adjunta do Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço - UNIFESP / EPM.
7 Doutor em Medicina. Médico do Hospital Universitário Walter Cantídio da Faculdade de Medicina do Ceará.
8 Mestrado e Doutorado pela Escola Paulista de Medicina - SP. Professor Titular e Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia da Universidade do Paraná.
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.
Endereço para correspondência: João Batista Ferreira - a/c Aline Guerra Rua Ministro Gastão Mesquita 515 ap. 112 Pompéia São Paulo SP 05012-010
Tel (0xx11) 9404-2344 - E-mail: algmnp@uol.com.br
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da RBORL em 5 de abril de 2005.
Artigo aceito em 24 de maio de 2005
