Introdução

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica sistêmica, de etiologia desconhecida, multifatorial, que evolui com surtos de atividade e períodos de remissão. É caracterizada imunologicamente pela presença de múltiplos auto-anticorpos, sendo as manifestações clínicas bastante polimórficas. A lesão tecidual ocorre devido a auto-anticorpos específicos ou depósito de complexos antígeno-anticorpo. Pode haver comprometimento dos sistemas ósteo-articular, muscular, muco-cutâneo, vascular, renal, sistema nervoso, cardíaco, pulmonar, gastrointestinal, hematológico, ocular e auditivo.1

A orelha interna pode ser acometida por diversos mecanismos, sendo a manifestação mais freqüente a disacusia sensorioneural (DSN) flutuante, bilateral, rapidamente progressiva e com boa responsividade a imunossupressores.2

A disacusia sensorioneural de etiologia auto-imune apresenta incidência mal estimada; em 65% dos casos atinge o sexo feminino, na faixa etária de 17 a 42 anos.3-5 O diagnóstico precoce é essencial, por ser uma das poucas causas reversíveis de DSN, onde o tratamento precoce pode evitar a degeneração auditiva ou em alguns casos até recuperá-la.

O objetivo deste trabalho é discutir os possíveis mecanismos envolvidos no acometimento da orelha interna em doenças imuno-mediadas, bem como correlacionar o papel da cloroquina (droga empregada no tratamento do LES) como potencializadora da perda auditiva.

Revisão da Literatura

Na literatura6,7 há poucos casos descritos atribuindo perda sensorioneural ao LES, descartando qualquer outra causa.8 A orelha interna pode ser sede de doença órgão-específica ou mais comumente apresentar-se dentro de uma doença que adquire forma sistêmica. Este mecanismo auto-imune é capaz de desencadear a DSN por auto-agressão à orelha interna.5

Estudos experimentais demonstram que a orelha interna é um órgão imunologicamente competente, capaz de apresentar resposta imunológica humoral frente a um estímulo antigênico local ou sistêmico, sendo o saco endolinfático a região com maior potencial ao processamento imunológico.2-4

Em estudo realizado por Andronopoulos8 envolvendo 40 pacientes portadoras de LES, a perda auditiva não teve relação com a duração ou atividade da doença, nem com envolvimento renal ou do sistema nervoso central, tratamento utilizado, níveis de anticorpos ou complemento.

Os principais mecanismos fisiopatológicos de caráter auto-imune envolvidos na disfunção da orelha interna incluem: hipersensibilidade imediata, com produção de Imunoglobulinas IgE contra antígenos cocleares, depósitos de imunocomplexos na estria vascular e ligamento espiral, ação direta das células T citotóxicas na cóclea e hipersensibilidade tardia havendo reatividade imunológica mediada pelo colágeno tipo II. Esses mecanismos podem atuar de forma complementar e muitas vezes, simultaneamente.3,5 Sabe-se que os principais achados histopatológicos são a degeneração do gânglio espiral, atrofia do órgão de Corti, degeneração da estria vascular, precipitação e atrofia do ducto endolinfático, presença de macrófagos e precipitados na endolinfa, além de infiltrado perivascular e deposição de imunocomplexos circulantes na estria vascular.4,9

Em estudo realizado em 1999, por Michihiko10, as principais alterações histopatológicas encontradas em 14 ossos temporais de pacientes portadores de LES foram lesão de células do gânglio espiral, com vários graus de perda de células ciliadas e atrofia da estria vascular. Encontrou-se também fibrose tecidual e óssea na cóclea com completa perda do labirinto membranoso. A hidropsia coclear foi encontrada em uma orelha.

Inicialmente, a vasculite secundária ao LES foi postulada como sendo o mecanismo básico na patogênese da disacusia sensorioneural. Caldarelli et al.4 sugeriram um mecanismo de microinfartos dos capilares ou arteríolas nos ossos temporais. Hisashi et al.11 foram os primeiros a indicar uma associação entre disacusia sensorioneural em pacientes com Lúpus e a presença do anticorpo antifosfolípide, sugerindo que estes anticorpos induziam tromboses na região da orelha interna.

A síndrome anticorpo antifosfolípide (SAF) é uma desordem onde podem ocorrer tromboses venosas e/ou arteriais recorrentes em diferentes territórios, como sistema nervoso central, retina, coração, pulmão, fígado, rins e orelhas. Abortos de repetição são freqüentes, associados a trombocitopenia O anticoagulante e/ou anticorpo anticardiolipina positivos em níveis moderados ou altos são encontrados10,12,13.

O acometimento audiovestibular talvez ocorra por lesões vasculares na artéria auditiva interna, podendo levar a sintomas cocleares e vestibulares isolados ou associados.

O quadro clínico da disacusia imuno-mediada é a hipoacusia sensorioneural súbita ou rapidamente progressiva, flutuante, que ocorre em meses ou semanas, assimétrica, bilateral na maioria dos casos (79%). Em aproximadamente um terço dos casos não está associada a sintomas vestibulares, pois o acometimento gradual do sistema promove a compensação labiríntica.3-5,8

Estudos demonstram que 25 a 50% dos casos simulam hidropsia, porém a não caracterização da tríade clássica (zumbido, vertigem e hipoacusia) bem como a evolução rápida da perda auditiva bilateral alertam para o diagnóstico de doença auto-imune da orelha interna.

Sabe-se que em 10% dos casos a hidropsia pode apresentar somente sintomas cocleares. Estudos sugerem que a deposição de imunocomplexos na estria vascular ou no saco endolinfático interferem na produção e absorção de endolinfa, resultando em hidropsia endolinfática.8

Em 29% dos casos a disacusia coexiste com manifestações sistêmicas de doença auto-imune. Normalmente o exame otorrinolaringológico não apresenta alterações e ao exame otoneurológico pode haver resposta reduzida.5,8,11,14

Ao exame audiométrico, as curvas podem se apresentar de forma ascendente ou descendente, simétricas ou assimétricas. O índice percentual de reconhecimento de fala apresenta comportamento imprevisível, desproporcionalmente bom ou ruim em relação ao limiar tonal puro. A imitanciometria pode apresentar curva timpanométrica normal e reflexo acústico presente.5

Objetivando o diagnóstico, são dados sugestivos a perda auditiva bilateral rapidamente progressiva e inexplicável, com início do quadro na meia idade, incidência maior no sexo feminino, otoscopia normal e doença sistêmica de etiologia imunológica associada. Laboratorialmente, testes não específicos podem ser feitos, como provas de atividade inflamatória, fator reumatóide, fator anti-núcleo, imunocomplexos circulantes, os quais demonstram atividade da doença, dosagem de imunoglobulinas séricas e a produção de auto-anticorpos como anticorpo anti-colágeno tipo II.15,16 A freqüência de anticorpos antifosfolipides em pacientes com LES não é bem determinada, havendo grande variação na literatura (18 a 86%), devido ao uso de diferentes métodos de medida e a flutuações nos níveis de anticorpos encontrados. Toubi et al.12 encontraram 20% de positividade em 100 pacientes com LES sem manifestações no sistema nervoso central ou tromboembólicas. A freqüência sobe para 50% quando há manifestações no sistema nervoso central. Testes específicos podem ser realizados, incluindo: transformação linfocitária, inibição da migração linfocitária, ELISA e imunofluorescência contra antígenos da orelha interna.5,3,11,17 Outro teste que pode ser realizado é anticorpo anti antígeno 68 KD. A positividade é indicativa de boa responsividade a corticoterapia com sensibilidade de 42% e especificidade chegando a 90%.4,5

A ressonância magnética com contraste (gadolínio) em T1 pode demonstrar a atividade inflamatória no labirinto membranoso.

De acordo com os achados clínicos e exames complementares realizados, o diagnóstico diferencial deve ser feito com outras doenças, como tumores, infecções, ototoxicidade ou perdas auditivas hereditárias.3
A ototoxicidade dos antimaláricos empregados com freqüência no tratamento do LES é conhecida a algum tempo, porém pouco divulgada. A disacusia provocada por essas drogas pode ser reversível ou irreversível, em função do tempo de administração.18-21 No estudo realizado por Andronopoulos8, a perda auditiva não foi atribuída ao efeito ototóxico da hidroxicloroquina, porém é relatado na literatura que os antimaláricos provocam destruição de células ciliadas internas e externas.18

Geralmente a corticoterapia com prednisona (1 mg/ Kg/ dia) é a primeira opção no tratamento da disacusia auto-imune, e em alguns casos a melhora clínica durante o tratamento é um critério diagnóstico. Em casos não responsivos, a imunossupressão (drogas citotóxicas como methotrexate e ciclofosfamida) pode ser utilizada e, se ainda houver falha, plasmaferese pode ser empregada como medida complementar.2,3,5 Em pacientes com a síndrome de anticorpo antifosfolípide, o uso da anticoagulação deve ser considerado12. De modo geral, nas disacusias rapidamente progressivas de causa não esclarecida em pacientes jovens, deve ser aventada a hipótese de etiologia auto-imune.

Entretanto, raramente os níveis séricos indicados para positivar os exames imunológicos são atingidos, tornando difícil o diagnóstico da doença sistêmica.

Casos clínicos

Caso 1
L.S., sexo feminino, 24 anos, negra, natural e procedente de Santo André (SP), procurou o ambulatório de Otorrinolaringologia da FMABC com história de hipoacusia bilateral, flutuante, rapidamente progressiva há 2 anos, principalmente do lado esquerdo, acompanhada de zumbido endótico eventualmente. Negava tontura e antecedentes familiares de perda auditiva. Há 2 anos e 8 meses foi feito diagnóstico de LES segundo os critérios do Colégio Americano de Reumatologia e Síndrome de Sjögren secundária. Iniciou-se o tratamento com antimalárico (difosfato de cloroquina) e prednisona em baixa dose.

A paciente estava sob controle da doença sistêmica, mantendo apenas queixa de hipoacusia, sendo encaminhada para a Disciplina de Otorrinolaringologia.

Ao exame físico otorrinolaringológico não apresentava qualquer alteração.

Foram solicitados exames audiométricos seriados (Figuras 1 a 3), provas de atividade inflamatória, complemento total e frações, fator reumatóide, FAN, hemograma, potenciais auditivos evocados, emissões otoacústicas e exames de imagem (tomografia computadorizada e ressonância magnética). A paciente apresentou FAN positivo, hemograma com leucopenia e audiometrias seriadas com disacusia sensorioneural flutuante, assimétrica, progressiva, com índice percentual de reconhecimento de fala desproporcionalmente ruim em relação aos limiares obtidos.

As emissões otoacústicas por produtos de distorção estavam ausentes em orelha direita e presentes na esquerda. Os exames de imagem mostraram-se normais.

Pela possibilidade do comprometimento auto-imune da orelha interna, inicialmente optou-se pelo aumento da dose do corticóide sendo observada leve melhora dos limiares audiométricos na orelha esquerda. Optou-se então pela suspensão do antimalárico após discussão com a Reumatologia, pois seus possíveis efeitos ototóxicos poderiam potencializar o comprometimento auditivo da paciente, sendo fator contribuinte para deterioração auditiva. Foi introduzido o metotrexate com monitorização clínica e audiológica mensal, porém sem melhora satisfatória do quadro.

Caso 2
A. O. C., sexo feminino, 41 anos, parda, natural e procedente de São Paulo, com história de hipoacusia flutuante e bilateral há 1 ano, principalmente à direita, acompanhada de zumbido intermitente do mesmo lado e tontura não rotatória eventualmente. Negava otorréia e otalgia. Exame otorrinolaringológico normal.

Há 8 anos foi diagnosticado LES, sendo inicialmente tratada em outro serviço com antimaláricos e altas doses de corticóide. Abandonou o tratamento por ter observado aumento de peso. Há um ano iniciou tratamento no Ambulatório de Reumatologia da Faculdade de Medicina do ABC, onde foi orientada a reintroduzir o antimalárico.

Foi solicitada audiometria, que apresentou disacusia sensorioneural bilateral, assimétrica, com índice percentual de reconhecimento de fala normal. Em novo exame após 3 meses de tratamento com corticoterapia, não houve melhora dos limiares auditivos. (Figura 4)

Caso 3
N. F. G., sexo feminino, 45 anos, natural de Santo André, com história de surdez súbita em orelha esquerda há 3 meses, acompanhada de zumbido e sem outros fatores associados. Ao exame otorrinolaringológico não apresentava alterações.

A paciente era portadora de LES e estava em tratamento com antimalárico há 3 anos. Foram realizadas audiometrias (Figuras 5 e 6) que mostravam disacusia sensorioneural severa com configuração audiométrica ascendente do lado esquerdo e índice de fala muito baixo do mesmo lado (40%). O fenômeno de Túlio estava ausente bilateralmente. A ressonância magnética mostrou-se normal e o potencial auditivo evocado não apresentou sinais de afecção retrococlear. Foi iniciada terapia com prednisona na dose de 60 mg ao dia, com posterior regressão por 15 dias com melhora do quadro audiológico.






Discussão

Os casos apresentados foram recebidos em nosso serviço já com diagnóstico de LES e a doença sistêmica controlada com o tratamento proposto, exceto pela presença de hipoacusia progressiva e flutuante.

Nos dois primeiros casos descritos, houve rápida evolução na perda auditiva e, no terceiro caso, a paciente apresentou uma disacusia súbita. Esse caráter súbito poderia ser condizente com lesões vasculares na artéria auditiva interna, como na síndrome do anticorpo antifosfolípide. Nesse caso, a dosagem de anticoagulante lúpico e anticorpo anticardiolipina poderia ajudar na identificação desses fenômenos tromboembólicos. Porém a positividade nesses casos chega somente a 20%.11 O risco da anticoagulação como tratamento de escolha não justificaria o benefício para a paciente. Outro fato que aumenta a possibilidade de fenômenos tromboembólicos na orelha interna é a ausência de atividade inflamatória na ressonância magnética, realizada precocemente nesse caso.

Em relação aos exames diagnósticos, todas as pacientes mostraram alterações nos exames inespecíficos para doença auto-imune. Infelizmente, o Sistema Público de Saúde não dispõe da dosagem do anti 68 Kd, exame mais específico nos casos de disacusia auto-imune, portanto não foi realizado nas pacientes.

O tratamento inicial utilizado nos três casos foi a corticoterapia com prednisona em alta dose (1 mg/Kg/dia) por 20 a 30 dias. Somente obtivemos melhora na terceira paciente, de acordo com os critérios audiométricos. (melhora na média tritonal de 15 dB NA, 20% na discriminação vocal ou estabilização da audição).

Em todos os casos descritos, a ototoxicidade da cloroquina foi objeto de discussão. A disacusia provocada pela droga em questão pode ser reversível caso a mesma seja suspensa numa fase inicial de comprometimento da orelha interna18. Entretanto, a cloroquina depositada nos tecidos leva em média dois meses para ser totalmente eliminada pelo organismo, portanto a sua ação ainda persiste após sua suspensão.

As lesões iniciais podem ser detectadas pela audiometria tonal e vocal, monitorização dos potenciais auditivos evocados e emissões otoacústicas.21

Dessa maneira, não existem dúvidas quanto ao comprometimento da orelha interna no LES e em outras doenças imuno-mediadas, portanto a possibilidade de associação de fatores (imunológicos, vasculares e ototóxicos), contribuintes para a piora auditiva do paciente, deve ser investigada. Entretanto, esse diagnóstico foi bastante difícil de ser estabelecido nos casos relatados. No momento em que foi iniciada a investigação audiológica, as pacientes já haviam sido submetidas ao efeito ototóxico do antimalárico, sendo difícil avaliar o grau de prejuízo na deterioração auditiva que a droga teria provocado.18,20 Em nossa primeira paciente, tentamos a mudança da cloroquina para terapia imunossupressora com metotrexate. Porém, talvez pelo grau acentuado da perda auditiva já instalada não obtivemos sucesso.

Outro dado importante a ser considerado é o risco-benefício ao paciente, uma vez que houve controle sistêmico da doença com a administração do antimalárico, e o uso de imunossupressores em substituição a este pode acarretar efeitos adversos mais significativos.

Comentários Finais

Neste estudo pudemos observar que a perda auditiva sensorioneural pode estar presente em indivíduos com doença sistêmica imuno-mediada, podendo acometer a orelha interna por diversos mecanismos. Sugerimos que tão logo seja diagnosticada a doença sistêmica, o paciente, se sintomático, seja encaminhado para investigação audiológica, prevenindo desta forma prejuízos futuros.

O inverso também é válido; diante de um paciente com quadro de DNS progressiva ou súbita, flutuante, consideramos necessário investigação de doença sistêmica por setor competente, na tentativa de justificar a perda auditiva até então inexplicável e, em certos casos, até revertê-la.

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1 Residentes do Serviço de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina do ABC.
2 Auxiliar de Ensino do Serviço de Reumatologia da Faculdade de Medicina do ABC.
3 Professora do curso de Fonoaudiologia da Universidade Metodista de São Paulo.
4 Professora Titular do Serviço de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina do ABC.
Instituição: Faculdade de Medicina do ABC e Hospital Estadual Santo André - Disciplinas de Otorrinolaringologia e de Reumatologia.
Endereço para Correspondência: Suzana Boltes Cecatto - Rua São Paulo, 2484 Bairro Barcelona 09541-100 São Caetano do Sul São Paulo
E-mail: suzanacecatto@yahoo.com.br
Trabalho apresentado no 36º Congresso Brasileiro de Otorrinolaringologia.
Artigo recebido em 18 de dezembro de 2002. Artigo aceito em 13 de fevereiro de 2004.