ISSN 1806-9312  
Sexta, 24 de Maio de 2024
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2446 - Vol. 66 / Edição 3 / Período: Maio - Junho de 2000
Seção: Artigos Originais Páginas: 217 a 222
TOSSE DE DIFÍCIL CONTROLE EM OTORRINOLARINGOLOGIA, INDUZIDA POR ANTI-HIPERTENSIVO - INIBIDOR DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA.
Autor(es):
Milton Nakao*,
Cristiane K. Denis**,
Bianca G. O. Mariúba**,
Vadis I. Pelizza**.

Palavras-chave: tosse, inibidor da enzima conversora de angiotensina

Keywords: cough, angiolensin-converting enzyme inhibitors

Resumo: Os autores relatam casos clínicos de tosse ele longa duração, de até cinco anos, em pacientes hipertensos e alérgicos, que fazem uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), corno hipotensores, não melhoram com a utilização de anti-histamínicos e regridem com a mudança do inibidor da ECA por outro anti-hipertensivo.

Abstract: The authors report on clinical cases of long lasting cough, of up to five years, in hypertensive patients, who take angiotensin-converting enzyme inhibitors (ECA) as hypotensives, and who do not improve on taking anti-histamines and also regress with the change of inhibitor from ECA to another anti-hypertensive.

INTRODUÇÃO

A tosse é um sintoma comum em ambiente otorrinolaringológico, sendo um quadro clínico que evolui de forma benigna num período de sete a 14 dias.

É com freqüência conseqüente aos processos viróticos, bacterianos, alérgicos e sinusais e ao refluxo gastroesofágico. A resolução da tosse é dependente do tratamento da doença primária. Porém, não raro, os otorrinolaringologistas são solicitados a avaliar pacientes cota história de tosse de longa duração, alguns com quadro evolutivo acima de 60 meses e cota suspeita de sinusopatia.

No presente estudo relacionaram-se pacientes avaliados no período de novembro de 1997 a outubro de 1999, no Instituto de Otorrinolaringologia e Fonoaudiologia de Campo Grande /MS, com queixas de tosse rebelde aos tratamentos clínicos, tratados por profissionais de áreas diversas, utilizando anti-histamínicos.

Os pacientes eram hipertensos e apresentavam um quadro clínico compatível com alergia nasal (espirros, coriza, obstrução e prurido nasal) - não estando presentes, necessariamente, todos os sintomas. Relatavam o uso concomitante de anti-hipertensivos, que atuavam inibindo a enzima conversora de angiotensina.

O tratamento clássico do quadro alérgico utilizando anti-histaimínico não induzia à remissão do quadro, apresentando, quando muito, melhora moderada da tosse.

A introdução de outro anti-hipertensivo e a retirada do inibidor ela enzima conversora de angiotensina era acompanhada da remissão do quadro de tosse.

O objetivo do presente estudo é alertar os otorrinolaringologistas para a possibilidade de ser o inibidor da ECA o elemento causal da tosse de difícil controle.

Fisiologia da tose

A tosse leva um grande número de pessoas aos Serviços médicos, perturbadas pelo desconforto do fenômeno, que interfere no sono, no estudo e nas atividades profissionais e sociais. É definida como expulsão súbita de ar dos pulmões, originada pela abertura da glote, produzindo um ruído explosivo. Funcionalmente, é eficaz mecanismo de defesa, direcionado impedir a entrada de material estranho no trato respiratório inferior e remover outros materiais não gasosos da árvore respiratória.

A tosse é uma manobra involuntária, aparentemente representada por um fenômeno exclusivamente vagal, desencadeada por receptores encontrados na parte inferior da orofaringe, ringe, trato respiratório inferior, especialmente carina e áreas bifurcação brônquica, além da membrana timpânica e do Cato auditivo externo. Os receptores neurais envolvidos parecem ser do tipo RAIR (Rapidly Adapting Irritant Receptors) e fibras C12. A estimulação desses receptores pode ser de origem inflamatória (edema, secreções e ulcerações), mecânica (poeira, corpo estranho, diminuição da pressão pleural), química (gases irritantes) e térmica (frio ou calor excessivo). As vias aferentes partem das zonas tussígenas, indo até o bulbo, mediadas pelo vago. As vias eferentes dirigem-se do bulbo à glote e aos músculos expiratórios e são, formadas pelo nervo laríngeo inferior (recorrente), responsável pelo fechamento da glote, pelo nervo frênico e pelos nervos intercostais que inervam os músculos expiratórios.

Usualmente, a tosse tem início por inspiração rápida e de maior profundidade (cerca de 2,5 litros de ar são inspirados), sobrevêm o fechamento da glote, com duração de 0,2 segundos, durante os quais ocorre aumento da pressão abdominal, pleural e alveolar, alcançando 50 a 100 mmHg4. Este nível pressórico é obtido pelo diferenciado esforço expiratório, dependente de interações opostas desenvolvidas pelos músculos respiratórios da caixa torácica, abdominais e o diafragma. Os músculos abdominais se contraem, empurrando o diafragma para cima, enquanto outros músculos também se contraem intensamente. A glote é, então, aberta ativamente, enquanto a pressão subglótica mantém-se em ascensão. O fluxo expiratório em direção à boca acelera-se rapidamente, atingindo o seu pico em 30-50 milisegundos12, podendo exceder 12 litros por segundos. As oscilações do ar e do tecido determinam ruído explosivo característico.

Nesse período, ocorre colapso parcial da traquéia inferior e brônquios, contributivo ao pico transitório defluxo observado no ápice da expiração sustentada. Cerca de 0,5 segundo após, ocorrida a expiração de um litro de ar, o fluxo cessa dependente cio fechamento da glote, determinando a queda ela pressão alveolar a zero.

A tosse apresenta certas características quanto à freqüência, intensidade, tonalidade, presença ou não de expectoração, sendo produtiva ou seca.

A tosse seca, pode ter origem nos brônquios, em áreas fora da arvore respiratória, como no canal auditiva externo, na laringe, nos seios paranasais, no palato mole, e pelo uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina.

Papel dos inibidores da enzima conversora de angiotensina na etiologia da tosse.

O mecanismo provável na indução da tosse pelo uso dos inibidores do ECA seria a supressão da atividade da cininase II, enzima idêntica à enzima conversora de angiotensina10, com conseqüente acúmulo de bradicininae substância P. A bradicinina e cininas são inativadas pelas cininases, principalmente pelas cininases II, que também apresentam capacidade de converter angiotensina I em angiotensina II (Figura 1).

A cininase inativa um vasodilatador (bradicinina) e ativa um vasoconstritor (angiotensina II), e a afinidade por cininas é superior duas vezes à sua afinidade por angiotensina10.



Figura 1. Relação da enzima conversora da angiotensina e da produção de bradicinina. 1 - Renina; 2 - Calicreína; 3 - Endopeptidase 24.11, Prolil-endopeptidase; 4 - Aminopeptidase A; 5 - Aminopeptidase; 6 - Dipeptil-aminopeptidase I-III; 7 - Endopeptidase, Aminopeptidase, Carboxipeptidase.



A ação dos inibidores da enzima conversora da angiotensina leva a um desvio da via do sistema renina-angiotensina. Ocorre aumento de um heptapeptídeo, angiotensina 1-7, que apresenta importante atividade no nível renal e com significativa ativação da fosfolipase A2, de forma sistêmica, com produção de prostaglandinas11.

O acúmulo da bradicinina estimula receptores específicos (receptores B2) acoplados a proteína G, com conseqüente ativação das fosfolipase A2. Esta ativação resulta na síntese de diversos eicosanóides, tendo como principais produtos as prostaglandinas e tromboxanos A2, o que sugere ser dependente da via ciclooxigenase3. A estimulação dos receptores A2 também ativa a fosfolipase C e aumenta as concentrações de cálcio intracelular, que propicia a liberação de histamina pelos mastócitos. O influxo de cálcio também determina a estimulação das terminações nervosas, e a contração muscular, de maneira lenta e prolongada. A bradicinina também contribui no mecanismo da tosse, de forma direta, através da sensibilização das vias nervosas2.

A liberação perineuronal da substância P, seja pela diminuição da cininase II ou pelo aumento da bradicinina, ativa a fosfolipase C através de receptores específicos (NK1), com formação de fosfato inusitol. Isto determina a liberação de cálcio intracelular, possibilitando a degranulação, contração muscular, ativação enzimática e hiperpolarização da membrana, com efeitos excitatórios sobre os neurônios.-A liberação de histamina, desencadeada pelas cininas, contribui para o quadro inflamatório localizado, com aumento das secreções das vias aéreas superiores e broncoconstrição (Figura 2).

A substância P, sintetizada nos neurônios aferentes nociceptivos, apresenta ações inflamatórias nas terminações nervosas, não muito bem conhecidas, denominada "inflamação neurogênica". Apresenta infiltração de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos, resultando num mecanismo de hiperatividade, principalmente brônquica1.



Figura 2. Mecanismo de degranulação e ações dos mediadores. M3 - Receptor muscarínico; a - Receptor a-adrenérgico; B2 - Receptor da bradicinina; NK1 - Receptor da substância P; PTN G - Proteína G; IP3 - Inositol trifosfato; DAG - diacilglicerol; RE - retículo endoplamático; AA - Ácido aracdônico



A capsaicina tem sido utilizada experimentalmente no estudo da substância P, pois a diminuição da concentração da mesma nos nervos sensoriais leva à melhoria do quadro inflamatório6.

Estudos demonstram que o principal mecanismo da tosse induzida pelo uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina é o acúmulo local de cininas, com subseqüente estimulação de células inflamatórias e dos peptídeos proinflamatórios: substância P, neuropeptídeo Y, histamina, prostaglandinas e tromboxanos5. A liberação de acetilcolina nas terminações nervosas vagais e a inflamação localizada determinam um quadro irritativo nas vias aéreas, com estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da tosse3.

A tosse seca, produzida pelo uso dos inibidores da ECA, principalmente o captopril, tem melhora com os antiinflamatórios não hormonais (sulindaco, indometacina) e pouca resposta com os antitussígenos e com os anti-histamínicos5. Já com uso do inibidor da sintetase tromboxanos A2 e anti-B2, há melhora significativa da tosse; isso talvez explicaria a importância de alguns mediadores13.

Há trabalhos comparativos entre os antagonistas dos receptores da enzima conversora da angiotensina (losartan) e os inibidores da enzima conversora da angiotensina, relatando a importância das cininases. Há relato de ocorrência de tosse com o uso de losartan, embora seja menor; esse fato pressupõe a existência de elementos ainda não conhecidos no mecanismo da tosse7 (Figura 3).



Figura 3. Papel do inibidor do ECA em relação à tosse.



MATERIAL E MÉTODO

Foram selecionados os prontuários de 33 pacientes cota queixas de tosse rebelde ao tratamento clínico. Destes, 23 eram do sexo feminino; e 10, do sexo masculino.

A idade variou entre 32 e 88 anos, sendo de 59,6 anos a média da idade.

A duração da tosse variou entre sete dias e cinco anos e a média foi de 11 meses (Tabela 1).

Todos os pacientes apresentavam quadro clínica compatível com doença atópica ('espirros, coriza, obstrução nasal, prurido nasal e principalmente prurido na orofaringe). O sintoma presente em todos os pacientes foi o prurido na orofaringe.

O quadro de tosse não apresentava melhora satisfatória com a utilização de anti-histamínicos; porém, o quadro alérgico apresentava uma acentuada diminuição dos, sintomas.

A remissão da tosse ocorreu em média nos primeiros sete dias após a suspensão do inibidor da ECA.

A paciente M. M., com 69 anos de idade, do sexo feminino, apresentou a regressão do quadro de tosse somente 30 dias após a retirada do inibidor da ECA.

Dois pacientes que utilizavam inibidores da ECA concomitantemente com o -bloqueador apresentaram melhora da tosse após a retirada do inibidor da ECA, e a regressão completa do quadro ocorreu após a retirada do segundo fármaco.

Três pacientes apresentavam quadro clínico de tosse, utopia e sintomas e sinais compatíveis com refluxo gastroesfágico. Foram tratados com cimetidina, anti-histamínico e substituição do seu medicamento anti-hipertensivo, e apresentaram a regressão dos seus sintomas.



TABELA 1 - Identificação, idade, sexo e tempo de duração da tosse.



DISCUSSÃO

O uso dos inibidores da ECA no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca tem como efeito adverso comum e persistente a tosse não produtiva.

A tosse é um sintoma que, dependendo da intensidade, pode tornar-se um fator importante na degradação da qualidade de vida dos pacientes. O constrangimento, seja pelo ruído causado pela tosse perturbando o sono dos pacientes e seus familiares, seja como elemento gatilho para a micção involuntária, é um elemento limitante no dia a dia dos pacientes.

Atuando como um mecanismo de defesa, a tosse é um sintoma freqüente nas infecções das vias aéreas e é dependente à cura do processo infeccioso da doença primária. Este tipo de tosse normalmente não chega ao consultório do otorrinolaringologista. O quadro de tosse que é encaminhado ao otorrinolaringologista é aquele de curso anormal, prolongado e sem uma causa específica aparente. Normalmente, são encaminhados para se pesquisar possível processo sinusal como elemento causal.

As causas mais freqüentes de tosse entre os idosos com radiografia de tórax normal, não fumantes e não fazendo uso de inibidores da ECA, são: refluxo gastroesofágico, asma e gotejamento pós-nasal8.

O uso dos inibidores da ECA no tratamento da hipertensão tem como efeito adverso comum e persistente a tosse não produtiva.

Esta reação provavelmente é decorrente de uma situação induzida pelo acúmulo de mediadores inflamatórios nas vias aéreas, bradicinina e substância P, e onde a suscetibilidade individual é um fator essencial14.

A incidência da tosse é de 0,7% a 14% dos usuários, sendo mais freqüente em mulheres com doença atópica9.

No presente levantamento, no período de outubro de 1997 a novembro de 1999, foram relacionados 33 pacientes com queixa de tosse que variava entre sete dias e cinco anos de duração, os quais apresentavam sintomas de alergia e faziam uso de inibidores da ECA para controle da hipertensão.

Os pacientes associaram com freqüência o início da tosse com a utilização do inibidos da ECA. Os casos em que já havia a tosse, o sintoma se acentuava após o início da utilização do inibidor da ECA.

A tosse em todos os casos eram refratários à utilização dos anti-histamínicos.

Após a troca do inibidor da ECA por outro fármaco, a tosse regredia em média num período de sete dias, independente da utilização ou não de anti-histamínicos. Uma paciente apresentou melhoras progressivas e a regressão total da tosse ocorreu somente 30 dias após a suspensão do inibidor da ECA. O prurido na hipofaringe, palato mole e ouvidos foram queixas concomitantes freqüentes.

Não foram utilizados corticosteróides, pelo fato de sereia pacientes hipertensos.

Kalberg relata que os antiinflamatórios não hormonais melhoram o quadro da tosse5. Em nenhum dos pacientes foi utilizado o referido fármaco.

Todos os pacientes apresentavam quadro clínico de espirros, coriza, obstrução nasal e prurido nasal, compatíveis com alergia nasal, em graus variáveis.

A utilização dos anti-histamínicos reduzia sensivelmente os sintomas da rinite alérgica, sem contudo alterar o curso da tosse.

Dois pacientes faziam uso concomitante de inibidor da ECA e -bloqueados. Com a retirada do inibidor da ECA, houve melhora acenturada da tosse e do prurido oral; porém, o seu desaparecimento somente aconteceu após a retirada do -bloqueador, sugerindo que o mesmo também tenha capacidade de induzir à tosse.

Três pacientes apresentavam, além do quadro de tosse, sintomas ligados a alergia respiratória, edema e hiperemia das aritenóides, ao exame videolaringoscópico e queixas de pirose. Esses pacientes foram medicados com cimetidina, antihistamínicos, e orientados a trocar o inibidos da ECA; apresentaram remissão do quadro de tosse.

Apesar da modificação química constante dos anti-hipertensivos, é imperativo nos pacientes atópicos, com quadro de tosse rebelde ao tratamento clínico, investigara utilização de inibidores da enzima conversora da angiotensina.

CONCLUSÕES

O quadro de tosse rebelde ao tratamento clínico usual apresenta, em algumas ocasiões, situações de angústia e desespero por parte dos pacientes.

Ter em mente que a utilização dos inibidores da ECA induz à tosse prolongada e refratária ao uso de anti-histamínico é de grande valia para o diagnóstico no dia a dia do otorrinolaringologista.

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* Mestre Professor Adjunto de Medicina, da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul.
** Acadêmica(o) de Medicina, da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul.

Endereço para correspondência: Milton Nakao - Rua Paraíba, 499 - Jardim dos Estudos - 79020-050 Campo Grande/ MS.
Artigo recebido em 2 de fevereiro de 2000. Artigo aceito em 23 de março de 2000.
Indexações: MEDLINE, Exerpta Medica, Lilacs (Index Medicus Latinoamericano), SciELO (Scientific Electronic Library Online)
Classificação CAPES: Qualis Nacional A, Qualis Internacional C


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