INTRODUÇÃO

As infecções respiratórias das vias aéreas superiores são as mais freqüentes causas de ausência escolar ou no trabalho, e a faringite, apesar de ser dos mais comuns problemas na prática clínica, apresenta grande número de questões práticas que permanecem sem resposta.

Os streptococcus do grupo A continuam sendo o principal agente etiológico das faringites bacterianas. Por ser muito difícil distinguir por métodos puramente clínicos a faringite viral da bacteriana, exames complementares, microbiológicos e\ou imunológicos podem eventualmente ser necessários para o diagnóstico de certeza da faringite bacteriana. Ainda que esse procedimento seja objeto de crítica na prática clínica diária , é de fundamental importância em estudos de natureza investigacional.

Ultimamente, alguns patógenos previamente considerados raros, passaram a ser isolados nessas infecções1 e o aumento da resitência aos agentes com anéis lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) aumenta entre os patógenos mais comuns2. Além dos patógenos produtores de -lactamases e mesmo de alguns não produtores (Streptocoecus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis), outras espécies como Legionella sp., Mycoplasma sp. e Chlamydia sp., têm sido descritas como responsáveis por infecções das vias aéreas superiores3, 4, 5.

Este quadro tem desviado a atenção e o interesse para antibióticos da classe dos macrolídeos no tratamento dessas infecções. Esse grupo de antibóticos não é inativado pela enzima -lactamase e apresenta amplo espectro de atividade, que inclui a maior parte dos agentes etiológicos encontrados nas infecções de vias aéreas superiores.

Os macrolídeos clássicos apresentam basicamente três características que limitam o seu uso. Uma das dificuldades na administração destes antibióticos é sua instabilidade em meios com pH baixo, como no estômago, o que acaba por interferir em sua biodisponibilidade, além disso apresentam meia vida curta, o que obriga a administração em curtos intervalos de tempo, reduzindo consideravelmente a aderência ao tratamento por parte dos pacientes, e finalmente a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais, o que faz muitos pacientes abandonarem o tratamento por náuseas, vômitos e diarréia incoercíveis6.

A roxitromicina, um macrolídeo semi-sintético, apresenta o espectro antibacteriano dos outros macrolídeos com propriedades farmacocinéticas diferenciadas, tais como, rápida absorção gástrica e meia-vida estendida7, 8, 9, o que mantém altas concentrações em vários tecidos e fluídos corporais, especialmente no trato respiratório10, 11.

Considerando o perfil farmacocinético da roxitromicina e a possibilidade de administração de dose única diária (300 mg), uni importante fator foi colocado em evidência: a aderência do paciente ao tratamento com antibióticos. A não aderência ao tratamento com antibióticos pode ocorrer devido a fatores como: erro na quantificação da dose ou no tempo de administração e pela descontinuação prematura do tratamento. Assim sendo, o número de vezes e o número de dias em que o medicamento deverá ser ingerido pelo paciente, constituem importante fator de aderência ao tratamento12.

No presente estudo, avaliamos a eficácia, tolerabilidade e aderência de roxitromicina 300 mg, dose única diária, no tratamento da Faringite Bacteriana Aguda, comparando-se o convencional tratamento de 7 dias com o tratamento de 5 dias.

MATERIAL E MÉTODO

O estudo foi conduzido de forma aleatória, prospectiva e comparativa onde 42 pacientes maiores de 18 anos, de ambos os sexos, com diagnóstico de faringite bacteriana aguda, foram incluídos em dois esquemas terapêuticos: roxitromicina 300 mg dose única diária, durante 5 dias (Grupo A) ou roxitromicina 300 mg dose única diária, durante 7 dias (Grupo B).

Os pacientes foram avaliados clinicamente antes do início do tratamento, estabelecendo-se assim um diagnóstico básico, e no 8° dia após o início do tratamento. Os dados demográficos e o estado geral do paciente também foram registrados no início do tratamento. Os seguintes sinais e sintomas foram avaliados: dor, tosse, escarro, dificuldade à deglutição, febre, hiperemia de orofaringe, secreção purulenta, hipertrofia do tecido linfóide e amígdalas com sinais inflamatórios. Os pacientes realizaram cultura de orofaringe no início do tratamento e no 8°. dia, como também os seguintes exames laboratoriais: hemograma completo, creatinina, TGO, TGP, bilirrubina e ASLO. Os critérios de exclusão foram: hipersensibilidade aos macrolídeos, insuficiência renal, insuficiência hepática, infecções graves que requeram antibióticos parenterais, pacientes grávidas ou amamentando, pacientes que tenham utilizado antibiótico três dias antes do estudo, pacientes que necessitem de antibioticoterapia concomitante com a droga e cujo espectro de ação seja semelhante ao da droga em estudo. Obteve-se o consentimento pós-informado de todos os pacientes.

A aderência ao tratamento foi avaliada através da contagem dos comprimidos restantes, quando do retorno do paciente. A preferência do paciente quanto ao esquema terapêutico foi questionada.

A resposta ao tratamento foi determinada através das respostas clínica e bacteriológica, avaliando-se os sinais e sintomas, as culturas de orofaringe e os exames laboratoriais, no início do tratamento, 1° dia e no término do tratamento, 8° dia.

Na análise estatística, utilizou-se o teste do quiquadrado e o teste de Fisher; para a prova de McNemar, levou-se em consideração a inflação do erro a , assim como foi verificada a homogeneidade da amostra ao ser aplicada a ANOVA.

RESULTADOS

Dos 42 pacientes incluídos no estudo, foram avaliados por eficácia, tolerabilidade e aderência ao tratamento, 20 pacientes no Grupo A (tratamento durante 5 dias) e 22 pacientes do Grupo B (tratamento durante 7 dias).





Os dados demográficos e o estado geral dos pacientes não apresentaram diferença significativa entre os grupos, com exceção aos dados de peso e altura, que se apresentaram significativamente superior no Grupo A (Tabela I).

Os sinais e sintomas apresentaram diferenças estatisticamente significantes, quando comparados no 1° e 8° dia de tratamento (Tabela II). Nenhum dos tratamentos resultou em falha terapêutica (Gráfico I).

Dos 20 pacientes incluídos no Grupo A (5 dias de tratamento), 19 (95%) apresentaram resolução completa, 01 paciente apresentou melhora clínica (cultura positiva no 8° dia). No Grupo B (7 dias de tratamento), dos 22 pacientes avaliados, 19 (86,3%) apresentaram resolução completa da faringite e 03 pacientes melhora.

Os resultados da avaliação bacteriológica entre os dois grupos de tratamento foram equivalentes. Os pacientes do Grupo A apresentaram índice de cura segundo as culturas de 100%, não sendo registrado nenhuma falha ou reinfecção. No Grupo B, 90% dos pacientes apresentaram cura, um paciente foi classificado como falha e um paciente apresentou reinfecção. Os patógenos isolados mais incidentes foram, o Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans e o Staphylococcus aureus.





Os gráficos II e III apresentam os resultados da eficácia segundo a avaliação bacteriológica e das culturas de orofaringe, respectivamente.

Com relação a aderência ao tratamento, dois paciente tomaram 80% da medicação prevista, um paciente interrompeu o tratamento devido a reação adversa e outro o interrompeu prematuramente.

Quando avaliada a preferência do paciente em relação ao esquema posológico, os 42 pacientes (100%) indicaram-na como sendo de dose única diária, em relação aos esquemas terapêuticos de múltiplas administrações.





Os dois períodos de tratamento conduziram ao mesmo número de reações adversas. No grupo tratado durante cinco dias - Grupo A - 07 pacientes referiram reações adversas. No Grupo B, o mesmo número de pacientes apresentarou reações adversas. As reações relatadas foram de intensidade leve a moderada, consistindo em sua maioria em transtornos gastrointestinais (náusea, dor abdominal, diarréia, anorexia, vômitos e constipação); cefaléia também foi relatada entre as reações adversas.

DISCUSSÃO

A aderência ao tratamento, seja de que doença fôr, é tópico extremamente interessante, tanto do ponto de vista prático como teórico; na verdade, todo médico no seu dia a dia se depara com esse problema, e tenta contorná-lo com os instrumentos que tem. Infelizmente, não há muitos artigos disponíveis especificamente sobre esse assunto, o que transforma a conduta médica, nesse terreno em especial, mais empírica do que propriamente científica.

A importância desse tema supera a questão da falha ou sucesso terapêutico individuais, pois aspectos relacionados a custos diretos, comodidade, diagnóstico e tratamento de complicações e no caso específico dos antibióticos, surgimento de cepas resistentes de bactérias, entre outros pontos, devem ser necessariamente destacados.

Com relação aos antibióticos, níveis significativos de não aderência ao tratamento foram demonstrados, e algumas variáveis são de difícil intervenção, contudo duas merecem destaque por serem passíveis de modificação, são elas: melhora da relação médico - paciente, e estilização de esquema terapêutico que seja cômodo, prático e barato. Dentre os fatores relacionados ao esquema terapêutico, uma regra geral que é bastante lógica e intuitiva pode ser formulada: quanto menos complexo fôr o esquema proposto pelo médico, maior será a aderência do paciente ao tratamento12.

O tratamento com dose única diária representa apreciável benefício em termos de conforto do paciente, além do que a aderência ao tratamento é evidentemente aumentada quando comparada a tratamentos com múltiplas dosagens diárias13. Os resultados obtidos em nosso estudo, com a relação a preferência de esquema terapêutico, e aderência do paciente ao mesmo, confirmam estes benefícios, pois 100% dos pacientes manifestaram preferência pelo tratamento mais simples.

Questão mais difícil de avaliar no manejo das amigdalites e faringites bacterianas agudas é o tempo de tratamento. Pela lógica da equação formulada acima, quanto menor o tempo maior seria a aderência, contudo, nesse caso particular, dois aspectos devem ser considerados antes de se aceitar essa hipótese: 1) a permanência do streptococcus no orofaringe, principalmente em pessoas assintomáticas, é importante fator na transmissão interpessoal da doença; 2) a permanência da bactéria, mesmo na ausência de manifestações clínicas, pode de alguma forma estar relacionada as chamadas complicações não supurativas das streptococcias que são a glomerulonefrite pós-estreptocócica e a doença reumática.

Para comprovar essa hipótese, não basta a simples avaliação clínica de melhora, é também importante a comprovação microbiológica de que a bactéria foi realmente erradicada do local da infecção. Portanto, apesar das dificuldades e incertezas a respeito da sensibilidade e especificidade das culturas de orofaringe, e do consenso quase universal de que não é método útil na prática diária, alguns autores o reputam como de fundamental importância quando se quer avaliar cientificamente a eficácia de tratamento específico das infecções de etiologia bacteriana do orofaringe13, 14.

No presente estudo, todas as variáveis de observação clínica, tanto sinais quanto sintomas que estavam presentes no primeiro dia de tratamento, desapareceram quando novamente avaliadas, pelo mesmo médico, oito dias após. Esse fato ocorreu tanto no grupo que completou o tratamento com cinco dias quanto no grupo de sete dias, e não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos, embora quando se comparou o primeiro com o oitavo dia, em ambos os grupos essa diferença foi significativa. Em outras palavras, tomando-se as variáveis clínicas ambos os esquemas são eficazes. Esse dado sugere que do ponto de vista estritamente clínico, cinco dias de tratamento pode ser o suficiente para tratar as infecções bacterianas do orofaringe. Esse é uni dado que empiricamente muitos observam na prática diária.

Com relação aos achados microbiológicos, alguns dados merecem destaque: noventa por cento dos pacientes (18/ 20) no grupo de 5 dias tinham culturas positivas antes de iniciar o tratamento, e as principais bactérias isoladas em termos de freqüência foram: Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans e o Staphylococeus aureus. A positividade da segunda cultura (oitavo dia após o início do tratamento) nesse grupo foi nula, isto é 0%. Considerando o risco de contaminação do método, apesar das medidas de controle adotadas, esse resultado surpreende. No grupo de sete dias, 90,1% pacientes (20/22 ) tinham culturas positivas e o perfil de prevalência dos germes isolados foi muito semelhante ao outro grupo. Nesse grupo a positividade na segunda cultura foi de 9,0 % dos pacientes (2/22), e as bactérias isoladas nessa oportunidade foram: Streptococcus pyogenes e Haemophylus influenzae.

O perfil das bactérias isoladas e a resposta ao tratamento atesta a confiabilidade do procedimento de coleta e cultura empregados no estudo. Quando esses dados foram analisados estatisticamente, os resultados foram semelhantes aos achados para as variáveis clínicas, ou seja: houve diferença estatisticamente significativa entre o primeiro e oitavo dia de tratamento, para ambos os grupos, porém quando se comparou um grupo com o outro, não houve qualquer diferença. Isso significa que pelos resultados apresentados, o uso de roxitromicina por cinco dias no tratamento das infecções bacterianas do orofaringe pode ser tão eficaz quanto o tratamento clássico de sete dias. Além disso, confirma os resultados da excelente eficácia desse antibiótico no tratamento dessas infecções9, 15, 16, 17.

Esporadicamente, algumas poucas cepas de streptococcus e de outras bactérias mostram-se resistentes aos macrolídeos. A atividade de roxitromicina contra H. influenzae, S. aureus, S. epidermidis e S. pneumoniae foi similar para cepas sensíveis e resistentes a penicilina18, 19, 20. Em nosso estudo os achados bacteriológicos demonstraram a efetividade de Roxitromicina contra patógenos como S. pyogenes, S. viridans, H. influenzae, S. aureus, S. pneumoniae presentes no início do tratamento e praticamente erradicados quando da realização do exame bacteriológico no final do tratamento.

A maioria dos esquemas terapêuticos recomendados hoje em dia, utiliza 7 a 10 dias de tratamento como padrão, isso se deve a dois fatos principais: o cuidado com a erradicação do germe, como discutido acima, e a meia vida da maioria das drogas disponíveis, sobretudo as penicilinas semi-sintéticas e a eritromicina. Urna droga com meia vida mais longa, e com efeito pós antibiótico importante como é. o caso da roxitromicina, pode teoricamente colocar em discussão essa questão do tempo de tratamento. O presente estudo confirma a efetividade tanto bacteriológica quanto clínica do tratamento de 5 dias com roxitromicina 300 mg, dose única diária, quando comparado ao tratamento de 7 dias.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

1) HUOVINEN, P.; LAHTONEN, R.; ZIEGLER, T. - Pharyngitis in adults: the presence and coexistente of viruses and bacterial organisms. Ann Intetrn Med, 110: 61216, 1989.
2) LEFONG, A.C.; CROTHERS, E.; BAMFORD, K.B.; ROONEY, P.J. - Distribution of serotypes and antibiotic resistance among pneumococci in Northern Ireland. J Infect, 16: 235-42, 1988.
3) CAMPORA, E.; CAINAIONI, A., LEONARDI, M.; FARDELLA, P.; FIAONI, M. - Comparative efficacy and safety of roxithromycin and clarithromycin in upper respiratory tract infections. Diagn Microbiol Infect Dis, 13: 119S-122S, 1992.
4) FINCH, R.G- - Epidemiological features and chemothcrapy of community-acquired respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother, 25: 53-61, 1990.
5) MARSAC, J.H.. - An international clinical trial on the efficacy and safety of roxithromycin in 0.000 patients with acute community-acquired respiratory tract infections. Diagn Microbial Infect Dis, 15: 81 S-848, 1992
6) HERRON, J.M. - Roxithromycin in the therapy of Streptocoecus pyogenes throat infections. J. Antimicrobiol Chemother, 20: 139-44, 1987.
7) NIELSEN, O.G. - Comparative pharmacokinetics of macrolides. J Antimicrob Chemother, 20: 81-8, 1987.
8) PURI, S.K.; LASSMAN, H.B. - Roxithromycin a pharmacokinetic review of a macrolide. J.Antimicrob Chemother, 20: 89-110, 1987.
9) YOUNG, R.; GONZALES, J.; SORKIN, E. - Roxithromycin a review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs,37: 8-41, 1989.
10) PERITI, P.; MAZZEI, T.; MINI, E.; NOVELLI, A. - Clinical pharmacokinetic propertics of the macrolide antibiotics. Clin Phamacokinet, 16: 261-82, 1989.
11) RIDGWAY, G.C. - A review of the in vitro activity of roxithromycin against genital pathogens. J. Antimicrob Chemother, 20: 7-11, 1987.
12) SANSON-F1SHER, R.; BOWMAN, J.; ARMSTRONG, S. - Factors affecting nonadherence with antibiotics. Diagn Microbial Infect Dis, 15: 1035-1095, 1992
13) PECHÈRE, J.C. - Clinical evaluation of roxithromycin 300 mg onec dady as an alternative to 150 mg twice daily. Diagn Microbial Infect Dis, 15: 111S-1178, 1992.
14) MELAND, E.; DIGRANES, A.; SKJAERVEN, R. - Assesment of clínical features predicting streptococcal pharyngitis. Scand J Infect Dis, 25: 177-83, 1993.
15) CHAMPETIER DE RIBES, D.; JOCKEY, C.; GAUDOUEN, G. - Etude de l'efficacité e de la tolérance de la roxithromycine dans les infections bronchopulmonaires Sem Nosp Paris, 65: 2819-21, 1989.
16) GENTRY, L.O. - Roxithromein, a new macrolide antibiotic, in the treatment of infections in the lowcr respiratory tract: an overview. J Antimicrob Chemother, 20: - 145-52, 1987
17) LACHAT, J.M.; ANEX, J.F.; REGAMEY, C. - Roxithromycin a new macrolide for pulmonary infections. Schweiz Med Wochesnschr, 116: 1739-41, 1986.
18) JONES, R.N.; BARRY, A.L.-1 THORNSBERRY, C. - In vitro evaluation of three new macrolide antimicrobiol agents, RIJ 28965, RU 29065, and Ru 29702, and comparisons with other orally administered drugs. Antimictobiol Agents and Chemother, 24: 209-15, 1983.
19) ROLSTON, K.V.I.; LE BLANC, B.; HO, D.H;. - In vitro activity of RU 28965, a new macrolid, compared to that of erythromycin. I. Antimicrob Chemother, 17: 161-63, 1986.
20. CASELLAS, J. M.; GOLDBERG, M.-1 ARDE IROS, 8.; FARINATI, A.; TRIBARREN, M.; AL. - Comparative MIC and MBC of roxithromycin, A56286 and erythromycin against 600 clinical isolates. 15th Internaational Congress of Chemother, IstanbuI, 1987, p. 19-24

---

*Professor Titular da Escola Paulista de Medicina
** Mestre em Otorrinolaringologia pela Escola Paulista de Medicina
*** Pós-graduanda da disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo
**** Médico Otorrinolaringologista do Hospital Paulista de São Paulo-SP

Trabalho realizado no Ambulatório do Hospital Paulista, São Paulo-SP- Rua Dr. Diogo de Faria, 780 Vila Clementino - São Paulo - SP Brasil, CEP: 04037-002 - Tel (011) 574-6000.

Artigo recebido em 18 de março de 1995.
Artigo aceito em 24 de abril de 1995.