INTRODUÇÃOOs descongestionantes nasais de uso tópico são fármacos freqüentemente utilizados no tratamento das patologias rinossinusais. Porém, quando estas ocorrem na gravidez, notadamente a rinite gravídica ou a medicamentosa, provocam um impasse entre o otorrinolaringologista, o clínico e o obstetra em relação à viabilidade ou não do uso desses fármacos. Tal fato é gerado pela possibilidade de ocorrência de reações adversas tanto para mãe quanto para o feto. Assim, no presente trabalho, propusemo-nos a observar o comportamento da glicose, dos lipídios totais e da fosfatase ácida no plasma de ratas prenhes, tratadas com diferentes doses de nafazolina, administradas sob a forma de gotas nasais.
A nafazolina é um derivado imidazolínico que produz um efeito descongestionante rápido e prolongado, variando de duas a seis horas (3); é também capaz de provocar um efeito rebote, por vasodilatação secundária, determinando uma rinite medicamentosa, quando administrada freqüentemente.
MATERIAL E MÉTODOSUtilizamos 25 ratas (Rattus norvergicus albinus, Rodentia, Mammalia) que, ao se aproximar o término do 18° dia de prenhez, foram divididas ao acaso em cinco grupos iguais. Em cada grupo as ratas receberam a partir de zero hora do 19° dia, de quatro em quatro horas, até a 24ª hora, em cada narina, 0,01 ml da solução correspondente:
- Grupo I - solução de cloridrato de nafazolina na concentração 1:10 000 que foi a concentração considerada normal para o peso da rata, tomando-se por base a posologia preconizada para o homem com peso corpóreo de 60 quilos.
- Grupo II - solução de cloridrato de nafazolina na concentração 1:4 000 correspondente a três vezes.a concentração preconizada para o peso da rata.
- Grupo IV - solução de cloridrato de nafazolina na concentração 1:2 000 correspondente à dose seis vezes maior que a considerada normal para o peso dos animais.
- Grupo V - solução de cloridrato de nafazolina 1:1 000, correspondendo à dose 12 vezes superior àquela preconizada.
A zero hora do 20° dia de prenhez todos os animais foram anestesiados em atmosfera saturada de éter sulfúrico, sendo que cada rata forneceu, após toracotomia com punção cardíaca, aproximadamente 5 ml de sangue para as dosagens bioquímicas.
A dosagem de lipemia foi realizada pelo método de Dillner e Kirsch (13). Os níveis de fosfatase ácida no
sangue foram obtidos pelo método colorimétrico de Andersh e Szczypinsky (2). Para a determinação da glicemia foi utilizado o método enzimático de Raabo e Terkildsen (8).
Para avaliar os resultados utilizamos a análise de variância que compara as médias dos lipídios, fosfatase ácida e glicose dos grupos estudados, complementada pelo teste de contrastes de Tukey (11).
RESULTADOSOs resultados relativos às dosagens de glicemia de cada um dos grupos estão representados na tabela 1.
TABELA I - Nafazolina em diferentes concentrações: valores da glicemia - mg%
A análise de variância mostrou não ser significativa a diferença entre os grupos com F calculado de 0,06.
Os resultados das dosagens de lipemia para cada grupo estudado estão expressos na tabela 2.
TABELA 2 - Nafazolina.em diferentes concentrações: lipídios totais no plasma - mg%
A análise de variância, com F calculado de 75,53, (P < 0,001) mostrou diferença significativa entre os grupos. O teste de Tukey evidenciou que o grupo que recebeu nafazolina na concentração 12 vezes maior que a indicada para o peso da rata (1:1 000) apresentou alteração da lipemia significativamente maior que todas as outras concentrações e que o grupo-controle.
Os resultados das dosagens de fosfatase ácida relativas a cada grupo estudado podem ser vistos na tabela 3.
A análise de variância, com F calculado de 52,39, (P < 0,001) mostrou diferença significativa entre os grupos. O teste de Tukey revelou que o grupo que recebeu nafazolina na concentração considerada 12 vezes maior que a preconizada apresentou alteração da fosfatase ácida significativamente maior que todos os outros grupos.
TABELA 3 - Nafazolina em diferentes concentrações: valores de fosfatase ácida - um/ml.
Os derivados imidazolínicos são aminas não relacionadas com a feniletilamina e, por este motivo, para Stride (12), são classificados independentes das aminas simpaticomiméticas, que incluem a adrenalina, a noradrenalina, a fenilefrina, a efedrina e outros.
A mobilização de triglicérides do tecido adiposo é um processo que, a exemplo da mobilização de reserva dos carboidratos, reflete, tanto in vitro como in vivo, sensibilidade a drogas sirnpaticomiméticas. Paralelamente a um efeito hiperglicemiante determinado pela adrenalina (1, 7), há também um efeito lipolítico, com liberação de ácidos graxos livres que serão utilizados ou remanejados em escala periférica ou hepática, promovendo a neoglicogénese, que irá recompor o glicogénio hepático utilizado na glicogenólise(9, 10).
No nosso experimento, observamos aumento significativo dos lipídios totais do plasma, dá ordem de 40%, nas ratas prenhes que receberam nafazolina em dose 12 vezes maior que a considerada normal para o peso dos animais. Ao que tudo indica, esta superdosagem provocou lipólise. A nosso ver, esta decorreu da liberação de adrenalina endógena pela ação vasoconstritora do fármaco ou por ação direta da nafazolina, semelhante à da histamina (4).
Por outro lado, nossos resultados mostraram que a administração nasal de nafazolina não alterou a glicemia em nenhuma das concentrações utilizadas, apesar de esperarmos inicialmente encontrar hiperglícemía. Estes achados estão de acordo com um trabalho de Kulay em andamento - que utiliza nicotina intraperitoneal como agente alarmógeno, em ratas da mesma espécie que as nossas, - no qual, por informação pessoal, soubemos que também houve manutenção dos níveis de glicemia.
Com relação à fosfatase ácida, sabe-se que numerosos agentes agressivos desestabilizam as membranas dos lisossomos e que as enzimas contidas em suas cavidades, entre as quais a fosfatase ácida, são, então, liberadas, determinando vários graus de lesão celular (5). Portanto, a elevação no plasma de atividade de fosfatase ácida é indicativa de processo de destruição celular (6).
Neste nosso experimento encontramos aumento significativo dos níveis plasmáticos da fosfatase ácida, da ordem de 45%, nas ratas prenhes tratadas com nafazolina na dose 12 vezes maior que a do grupo-controle. Tal fato sugere, indiretamente, danos celulares apenas com superdosagens de nafazolina.
Concluindo,ficou evidente que a superdosagem de nafazolina (apenas o grupo V; com uma dose correspondente a 12 vezes a preconizada para o peso da rata), administrada sob a forma de gotas nasais a ratas prenhes, determinou alterações dos níveis plasmáticos de lipídios totais e de fosfatase ácida no comportamento materno, tornando-se necessário o prosseguimento deste modelo biológico ao nível da placenta e do feto, em estudos histoquímicos e histopa tológicos.
RESUMÉComportement de Ia glucose, des lipides totales et de 1a phosphatase acide dans le plasma de rates enceintes, traitées avec de differentes doses de naphtazoline, appliqués sous Ia forme des gouttes nasales.
Vingt cinq rates enceintes, divisées en cinq groups, ont été traitées pendant tout le 19eme jour de grossesse, avec 1'instillation de gouttes nasales de 4 em 4 heures; le premiergroupe consideré contrõle a reçu du sérum physiologique et les autres des concentrations croissantes de naphtazoline. Après 24 heures de traitement, on a observé une altération du taux plasmatique des lipides et de Ia phosphatase acide, uniquement quand la naphtazoline a été employée en superdoses, pendant que les niveaux de glycémie n ont pas presentés d altérations dans aucun groupe.
SUMMARYThe behavior of glucose, lipemia and acid phosphatase in the plasma of pregnant rats, treated with different doses of naphazoline given under formula of nasal drops.
Twenty-tive pregnant rats, divided into fve groups, were treated during every 10 day of pregnancy, by the instillation of nasal drops every four hours; to the first group considered control it was given fisiological serum and the rest increasing concentrations of naphazoline. After 24 hours of treatment, changes were noticed in the lipemia and acid phosphatase levels in the plasma, just when naphazoline was used in overdoses. While the blood glucose levels kept inaltreated in all the groups.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1- ALTSZULER, N.; STEELE, R.; RATHGEB, I. & De BODO, R.C. - Glucose metabolism and plasma insulin leved during epinephrine infusíon ín the dog. Amer. J. Physiol.,212: 677, 1967.
2- ANDERSH, M.A. & SZCZYPINSKY, A.J. - Use of p-nitrophenylphosphatase, as substrate in determination of serum and acid phosphatase. Am. J. Cli. Path,17: 571, 1947.
3- BRUNI, R. - Acute poisoning by irnidazoline derivatives for topical intranasal administration in children. MinervaPediatr_ 22: 2293, 1970.
4- KLEISBAUER, J.P.; TRINER, L. & NAHAS, G. - Effect de Pimidazole sur Ia lipolyse du tissu adipeux epididymaire de rat blanc in vitro. C.R. Soc. Biol., 162: 497, 1968.
5- LABORIT, H.: Revue de quelques travaux récents concemant les lysossomes. Corrélations biochimiques. Agressologie,8: 33, 1967.
6- LABORIT, H.; BARON, C. & WEBER, B, - Variations des phosphatases acides du serum sous l'action de 1'adrénaline e de Ia chlorpromazine, de Ia vitamine A, de 1'hydrocortisone e du lactate de Na. Agressologie, 8:149,1967.
7- NEWTON, N.E. & HORNBROOK, K.R. - Effects of adrenergic agents on carbohydrate metabolism of rat liver: activities of adenyl cyclase and glycogen phosphorylase. J. Pharmacol. Exp. Ther.,181: 479, 1972.
8- RAABO, E. & TERKILDSEN, T.C. - On the enzimatic determination of blood glucose. Scand. J. Clin. Lab. Invest-12: 402, 1960.
9- RESHEJ, L. & SCHAPIRO, B. - Effect of epinephrine, cortisone, and grouth hormone on release of UFA by adipose tissue in vitro. Metabolism,9: 551, 1960.
10- SHAFRIR; E., SUSSMÀN, K. & STEINBERG, D. - The nature of the epinephrine induced hyperlipidemia in dogs and its modification by glucose. J. Lipid. Res.,10: 109, 1959.
11- SOKAL, R.R. & HOHLF, F.J. - Biometry. San Francisco, W.H. Freeman, 1969.
12 - STRIDE, R.D. - Nasal descongestant therapy. Brit. J. Clin. Pract.,21: 541, 1967.
13- ZÖLLNER, N. & KIRSCH, K. - Uber die quantitative Bestimmung von Lipoiden (Mikvomethode) mittels der vielen maturlichen lipoiden (allen bekannter plasmalipoiden) germeinssamen: Sulfophosphovanillin - Re akion. Z. Ges. Exp. Med., 135: 545, 1962.
1 - Professores Assistentes do Departamento de OftalmoOtorrinolaringologia.
2 -Professor Adjunto do Departamento de Morfologia da Escola Paulista de Medicina.
3 - Professor Assistente do Departamento de Morfologia da Escola Paulista de Medicina.
4 - Professor Adjunto do Departamento de Medicina Preventiva da Escola Paulista de Medicina.
5 - Médica do Hospital São Paulo.
Trabalho realizado no Departamento de Morfologia (Disciplina de Histologia) da Escola Paulista de Medicina.
