INTRODUÇÃO
A fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença autossômica recessiva que causa um defeito no transporte do cloro pela mucosa. Foi descrita sua característica genética por Fanconi, em 1936. É a doença hereditária que mais mata crianças brancas. Sua incidência na população caucasiana é de 1:5.000 nascimentos, sendo rara entre os negros (1:30.000) e nos amarelos (1:90.000). No Brasil a incidência é de 1:10.000. A FC é letal porque causa uma infecção broncopulmonar crônica com destruição progressiva do pulmão, com sobrevida em média de 40 anos. O otorrinolaringologista é um membro importante no grupo que cuida da FC, porque freqüentemente estes pacientes apresentam obstrução nasal, polipose nasossinusal e sinusite crônica. Normalmente, pacientes com FC são atendidos em hospitais terciários, pelos gastroenterologistas e pneumopediatras.
Fisiopatologia
A proteína sintetizada por um único gene (região q 31 do cromossomo 7), chamada de CFTR (regulador de condutância transmembrana da fibrose cística), que é o próprio canal do cloro, sofre uma mutação, resultando num transporte anormal de íons de cloro através dos ductos das células sudoríparas e da superfície epitelial das células da mucosa. O CFTR se expressa nas células epiteliais, pulmão, pâncreas, glândulas sudoríparas, fígado, testículo e intestino grosso. Foram identificadas mais de 800 mutações deste gene. A Delta F 508 é a mutação mais comum, com freqüência de 66% entre o alelos e cerca de 50% em homoxigotos. Esta mutação é causada por uma deleção de três nucleotídeos desse gene, impossibilitando a produção do aminoácido fenilalanina na posição 508 da proteína CFTR.
O defeito genético causa uma alteração no transporte dos íons através das glândulas exócrinas apicais, resultando numa permeabilidade diminuída ao cloro (fazendo com que o muco nasal da FC fique 30 a 60 vezes mais viscoso). Como a água osmoticamente segue o movimento do sódio de volta para dentro da célula epitelial, isto provoca um ressecamento do fluído extracelular que está dentro do ducto da glândula exócrina. Apesar do sistema de transporte mucociliar não ser afetado pela doença, ele não consegue transportar esta secreção tão viscosa. A mucoestase provoca um bloqueio do óstio, levando à sinusite. As pseudomonas, assim com outras bactérias e fungos, colonizam a secreção estagnada nos seios; estes microorganismos infectam o nariz e, com a inalação, eles chegam ao pulmão, contribuindo para a infecção pulmonar crônica. Se mantivermos o nariz e os seios limpos, a incidência de pneumonia na FC diminui.
A FC é uma doença de multissistemas caracterizada por infecção brônquica crônica e má função intestinal secundária à insuficiência pancreática. Parada respiratória e cor pulmonale são as causas de morte nesta doença8, 14, 15, 30.
Clínica
Clinicamente, cerca de 50%- dos pacientes com FC apresentam sinusite crônica e/ou obstrução nasal.
Apesar de mais de 800 mutações genéticas da FC terem sido descritas, não existe qualquer uma associada com a polipose nasal, apesar de ela ser uma das várias complicações desta doença, podendo aparecer antes das manifestações pulmonares ou gastrointestinais29.
Nas crianças, o pico da doença situa-se entre os 8 e os 10 anos de idade, diminuindo na adolescência.
Sinais e sintomas
Para o lado respiratório, podemos ter pneumonia persistente ou recorrente, bronquiolite, obstrução nasal, rinorréia, anosmia, tosse crônica persistente ou chiado com falta de ar, pansinusite e/ou polipose nasal, e isolamento de P. aeruginosa das secreções respiratórias. Até os três anos de idade a infecção nestes pacientes se dá geralmente pelo estafilo; e, após os cinco anos, pela pseudomonas. As manifestações maiores da FC na região de cabeça e pescoço são a formação de pólipos nasais e o desenvolvimento de sinusite crônica¹².
Quanto aos sinais e sintomas gastrointestinais, podem ocorrer esteatorréia, apetite voraz, ileo mecomal, prolapso retal, intuscepção, cirrose, colelitíase ou pancreatite inexplicadas em pacientes com menos de 30 anos de idade, além de deficiência de vitaminas A, D E e K.
Podemos ter ainda desidratação hiponatrêmica ou alcalose metabólica em crianças, hipoproteinemia (edema e anasarca) inexplicadas na infância, azoospennia ou infertilidade.
Cerca de 75% dos pacientes com FC apresentam sintomas gastrointestinais; e 50%, sintomas respiratórios.
Diagnóstico
No diagnóstico, os critérios clássicos são: doença pulmonar crônica, infecção pancreática, aumento de cloro no suor, história familiar. São necessários dois sintomas para confirmar o diagnóstico e um deles deve ser o cloro no suor.
No screening neonatal, o teste da tripsina imunorreativa ("teste do pezinho completo") pode fazer o diagnóstico da FC. O teste do suor (método de Gibson e Cooke), é o "gold standard" para o diagnóstico da FC. De 5 a 10% dos diagnósticos de FC são feitos na adolescência ou na fase adulta. São achados clínicos tais como: polipose nasal, sinusite crônica ou recorrente refratária a tratamento antimicrobiano e isolamento de pseudomonas aeruginosa na cultura de secreção do trato respiratório que indicam o teste do suor.
A confirmação diagnóstica requer dois testes de suor positivos, feitos em dias diferentes. Os testes são feitos a partir de quatro semanas de vida, pela dificuldade na obtenção de quantidade adequada de amostra de suor antes desta idade. O resultado é positivo quando temos mais de 60 m mol/1 de cloro na amostra (no mínimo 100 mg de suor) colhida de suor da criança e 80 m mol/1 no de adulto. Nos casos duvidosos, entre 40 e 60 m mol/l, a confirmação é feita pelo teste do genótipo no DNA, no qual devem ser identificadas pelo menos duas mutações do CFTR. O teste genético é recomendado quando o paciente e o médico não têm fácil acesso a um laboratório de experiência no teste do suor ou quando a FC é fortemente suspeita, mas o teste do suor é negativo. Em pacientes com características clínicas consistentes de FC, a identificação de duas mutações confirma o diagnóstico, apesar de que a FC é de diagnóstico clínico e não genético.
Além disso, achados clínicos característicos (manifestações GI ou pulmonares típicas, talvez azoospermia obstrutiva) ou história familiar positiva para FC ajudam a confirmar o diagnóstico.
Cerca de 98% dos pacientes com FC possuem teste do suor positivo.
Os falsos positivos: doença do acúmulo de glicogênico tipo I, mucopolissacaridose, anorexia nervosa, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, colestase familiar, hipoparatireoidismo familiar, fucosidose, má nutrição, dermatite atópica, hipogamaglobulinemia.
Os falsos negativos: edema, ascite, volume de suor inadequado.
Podem ajudar no diagnóstico: RX evidenciando pansinusite, análise do sêmen ou biópsia testicular definindo azoospermia obstrutiva, cultura de secreção brônquica evidenciando P. aeruginosa. O germe mais comum responsável pela sinusite na FC é a P. aeruginosa; o segundo, o Staphylococcus aureus,, e o terceiro, o Haemophilus influenze2, 7, 10.
O exame físico de cabeça e pescoço tende a ser normal, exceto o nariz1. Estas crianças apresentam rinorréia purulenta e mucosa nasal edemaciada. Enxergar além da cabeça do corneto inferior é sempre difícil; mas, com uma vasoconstrição adequada e um endoscópio, podemos identificar freqüentemente pólipos nasais4, 28.
De acordo com Nishioka (1996)21,22,23, em pacientes com mais de 10 anos de idade apresentando na TC a tríade: agenesia de seios maxilo-etmoidais e abaulamento medial da parede nasal lateral na área do meato médio com aparente absorção do processo unciforme, deve-se pesquisar FC.
Parsons (1992)24, encontrou 100% de anormalidade nos RX de seios paranasais de crianças com FC. A TC coronal é o "gold standard" no estudo radiográfico para determinar a extensão da doença nos seios paranasais.
Doença nasossinusal e FC
As manifestações nasossinusais não são grandes, quando comparadas com as do trato respiratório inferior.
Cerca de um terço das crianças e quase metade dos adultos com FC apresentam polipose nasal bilateral e pansinusite crônica. Os sintomas mais comuns são obstrução nasal, rinorréia, anosmia e tosse crônica. Por volta de 90% dos pacientes com FC apresentam evidência de sinusite na TC6.
Não é infreqüente pacientes com FC apresentarem mucocele etmoidal, com o diagnóstico sendo feito devido à proptose ocular, principalmente em jovens 27.
A maioria dos pólipos se origina do seio etmoidal e seio maxilar. A etiologia dos pólipos está relacionada com a inflamação crônica dos seios e pela reabsorção excessiva de sódio e água pelo epitélio. A histologia dos pólipos dos pacientes com FC difere significativamente da de outros pólipos, por apresentar menos esinófilos, mais linfócitos e células plasmáticas e membrana basal não espessada. A polipose nasal é mais comum em pacientes que são homozigotos com a mutação Delta F 5082, 3, 5.
Tratamento
No tratamento geral devemos dar suporte nutricional (50% a mais de calorias): enzimas pancreáticas e vitaminas, eliminar as secreções do trato respiratório (fisioterapia), controlar as infecções das vias respiratórias, abordagem psicológica e apoio social.
Podemos avaliar a terapia clínica da FC sob vários aspectos: pesquisa-se para o gene anormal a terapia genética; para a proteína CFTR anormal, testa-se uma proteína normal ativando uma forma mutante. O adenovírus modificado tem sido usado experimentalmente para carregar o CFTR e colocá-lo na mucosa do trato respiratório inferior. O transporte anormal de sal tenta-se corrigir diminuindo a ingestão de sódio. A viscosidade do muco do dueto -pancreático melhora-se com enzimas pancreáticas orais; e o muco anormal respiratório, com percussão toráxica (tapotagem) e fluidificantes do muco tipo N-acetilcisteína ou nebulização com a enzima desoxirribonuclease. A nebulização com (ALFA) Dornase (Rh DNAse) tem um custo/mês muito alto para os padrões brasileiros. A nebulização com bloqueadores do canal de sódio (Amiloride) se torna inviável na prática médica, pois o paciente deve fazer inalação de duas em duas horas pelo resto da vida portanto, é usado somente em pesquisas. Assim acontece também com o ativador do canal de cloro (urodine trifosfato). Para a infecção por pseudomonas, utilizam-se antibióticos, globulina hiperimune e vacinas. Os corticóides e os antiinflamatórios não hormonais diminuem a inflamação. Os pacientes core FC são tratados ambulatorialmente quatro vezes ao ano com antibiótico (Ciprofloxacina), mesmo sem clínica. A bronquiectasia com dano irreversível do pulmão tem como indicação o transplante pulmonar, sendo este tipo de paciente o que melhor se presta a este procedimento. O primeiro transplante com sucesso de coração e pulmão para FC foi feito em 1985. Hoje se, dá preferência ao transplante duplo de pulmão (os dois pulmões) e coração - apesar de que 50% morrem em dois anos (83% de complicações cardiorespiratórias, 70% de complicações do transplante, 2% de complicações hepáticas e 8% por outras causas).
No tratamento clínico nasossinusal podemos utilizar antihistamínicos, descongestionantes, corticóides e antibióticos. Cerca de 40% dos pacientes melhoram com o tratamento medicamentoso. Estes pacientes devem ser seguidos clinicamente e não radiologicamente, pois o tratamento clínico não cura a sinusite. O corticóide tópico nasal dá um certo alívio aos sintomas provocados pelos pólipos pequenos e pelos espessamento da mucosa nasal. Os pólipos grandes requerem cirurgia, mas a recidiva é comum7.
A presença de pólipos nasais não significa que o paciente necessita de ser tratado. Somente quando sintomático, é que deve sofrer intervenção. A polipose na FC melhora, mas não cura. Aproximadamente 10% dos pacientes com FC podem eventualmente requerer tratamento cirúrgico, apesar de que todo tratamento, inclusive o cirúrgico, é parcialmente efetivo e nenhum é curativo. Nos Estados Unidos, 4% vão a cirurgia nasossinusal.
Depois da laparotomia para tratamento do ielo meconial, a cirurgia mais comum nos pacientes com FC é a cirurgia da polipose nasal. A cirurgia endoscópica nasossinusal (FESS) é o procedimento de escolha na FC.
A polípectomia simples tem 60% de taxa de recidiva nos 18 primeiros meses. A FESS diminui os sintomas e a taxa de recorrência.
As cinco principais indicações para cirurgia de sinusite (FESS) na FC são: 1) significativa obstrução nasal provocada por polipose; 2) sinusite crônica que não responde ao tratamento medicamentoso, com secreção pós nasal causando piora da doença pulmonar, apesar de não existir qualquer estudo comprovando uma melhora da função pulmonar depois da FESS; 3) mucocele; 4) dor facial ou cefaléia sem outra causa aparente e que afeta a qualidade de vida; 5) como pré-operatório para cirurgia de transplante pulmonar.
O uso do endoscõpio torna mais seguros os procedimentos mais extensos, resultando numa taxa de recidiva menor. Em pacientes com sinusite crônica sem polipose, com obstrução ostiomeatal, a FESS está indicada para restaurar a drenagem e facilitar a penetração de drogas tópicas nos seios afetados. A maioria dos pacientes requerem mais de um procedimento17, 20.
Segundo Rowe Jones e Mackay25, 26 (1996) em 37% dos pacientes operados os sintomas retornam entre 18 e 24 meses. A extensão da doença na TC não tem relação com a melhora do paciente. A freqüência da tosse, da halitose e da cefaléia não se alteram com a cirurgia; melhoram a obstrução e a descarga nasal assim como o gotejamento pós-nasal.
Marks e Kissner (1997)19 concluem que a cirurgia deve ser deixada para o último caso; e que, quando executada, seja um procedimento agressivo com esfenoetmoidectomia endoscópica associada com técnicas abertas. Recomenda antibiótico EV por longo tempo no pós-operatório e limpeza da cavidade etmoidal contínua e indefinidamente, para otimizar o benefício da cirurgia.
Não existe melhora significativa na função pulmonar dos pacientes submetidos a cirurgia de sinusite, segundo Madorna e colaboradores (1997)18.
Ainda, quanto à cirurgia, pré-operatoriamente existem três importantes considerações:
1) Deve se ter certeza de que a função pulmonar está boa. Estes pacientes devem ser medicados e avaliados quanto ao pulmão; antes da cirurgia o estado nutricional deve ser otimizado.
2) Devido à má absorção de vitamina K, eles apresentam problemas de sangramento. Deve ser administrada suplementação vitamínica ADEK e se fazer coagulograma regularmente. Além disso, estes pacientes também sangram durante a cirurgia, pela inflamação da mucosa;
3) Tratar a polipose por 7 a 10 dias pré-operatoriamente com corticóide oral, desde que não exista contra-indiçào. Continuar a corticoterapia por vários dias após a cirurgia. Todos os pacientes com FC tratados com corticóide nasal tópico referem melhora dos sintomas nasais. Antibioticoterapia EV pré-operatória pode ser necessária.
A vantagem da FESS é conseguir aliviar os sintomas usando a menor cirurgia possível, no menor tempo possível. Nos processos que duram mais de um hora, a retenção de secreção pulmonar torna-se um problema de maior grandeza, causando hipoxemia. Geralmente, o período de maior risco para os pacientes com FC são os primeiros dias após a cirurgia. Uma terapia pulmonar peri-operatória agressiva se faz necessária.
Na técnica cirúrgica endoscópica tenta-se estabelecer o mais amplo meato médio e óstio maxilar para posteriores irrigações. Abrem-se as células etmoidais anteriores e posteriores, o óstio maxilar e o recesso frontal; o esfenóide, somente nos casos em que se evidencia doenças na TC. A metade do corneto médio é ressecada para facilitar o acesso ao óstio maxilar no pós-operatório. Se necessário, faz-se a septoplastia. O importante é relembrar que a cirurgia completa deve ser realizada em menos de uma hora. O paciente permanece no hospital por 24 horas, ou até sua função pulmonar se estabilizar. Com 10 dias de pós-operatório inicia-se a irrigação nasal duas vezes ao dia, com solução salina hipotônica com tobramicina, e limpeza das crostas. Os pacientes com doença pulmonar avançada são mantidos sob antibioticoterapia oral¹³.
A utilização de cateteres nos seios maxilares para irrigação no pós-operatório não é efetiva, além da extrema dificuldade de se fazê-la em crianças. O que pode ser feito, segundo Scott Manning (1998, informação pessoal), é irrigar duas a três vezes ao dia o nariz com solução salina tamponada com antibiótico (tobramicina), com resultados satisfatórios.
Atualmente, tanto na Europa quanto nos Estados Unidos, os pacientes com FC raramente vão a cirurgia. Acredita-se que isto se deva a melhora do tratamento clínico do trato respiratório destes pacientes.
A terapia genética é o tratamento do futuro para a FC.
CONCLUSÃO
A FC, apesar de continuar sendo uma doença genética grave, os avanços na terapêutica clínica e os novos antibióticos mais potentes, além dos transplantes de pulmão, estão conseguindo diminuir a letalidade e aumentar a sobrevida destes pacientes, que hoje já chegam aos 40 anos de idade em média.
Com a melhoria do tratamento clínico do trato respiratório, a indicação de cirurgia da sinusite caiu de 20% para 4%. Quando necessário, o melhor procedimento é a cirurgia funcional endoscópica nasossinusal.
Os progressos na terapia gênica provavelmente conseguirão no futuro o controle da FC.
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* Professor Titular e Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia da Universidade Federal de Uberlândia - Uberlândia /MG.
Trabalho apresentado no Consenso Sobre Sinusite realizado em Recife, de 23 a 25 de agosto de 1998. Endereço para correspondência: José Antônio Patrocínio - Hospital Santa Genoveva -Av. Vasconcelos Costa, 962 - Bairro Martins - 38400-450 Uberlândia /MG. Telefone (Oxx34) 239-0196 - Fax (Oxx34) 235-5475 - E-mail: hsg@nanet.com.br
Artigo recebido em 18 de janeiro de 1999. Artigo aceito em 12 de maio de 1999.
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