Introdução

A neomicina, um antibiótico derivado do Streptomycetes fradiae, foi descoberta po Waksman e L.echevalier em 1949. Resistente à ação de ácidos (até pH-2) e à fervura em água, apresentava, nesta época, um largo espectro de ação incluindo os Gram-positivos e Gram-negativos, principalmente o Proteus vulgaris (7).

Foi amplamente utilizada quase que exclusivamente por via parenteral, intramuscular, até que em 1950 Wisbren, numa revisão de 63 casos, constatou cinco com lesão de VIII par (ramo coclear), sendo que apenas dois apresentaram reversão do quadro. Nesses pacientes, o período de tratamento não excedeu 10 dias e, na maioria dos casos, detectou-se também lesão renal.

Com o advento de outros antibióticos da família dos aminoglicosídeos, mais potentes e com menor toxicidade, tais como a kanamicina e, mais recentemente, a gentàmicína, o uso da neomicina foi gradativamente sendo abandonado. Mas, por ser um antibiótico bastante eficaz e com mínima ação antigêniea, esta medicação foi gradualmente sendo reintroduzida no uso local, isoladamente em forma de cremes ou associada a outras substâncias ativas.

A partir de 1961 relatos esparsos surgiram sobre a possibilidade da ocorrência de efeitos lesivos ao ouvido interno com a utilização da neomicina topicamente. Kelly (1969) descreveu um caso de surdez após o uso de neomicina com dosagem de 2 a 4 g diários em irrigação contínua no tratamento de pioartrite do quadril (3,7).

Outros casos descritos referiam-se a administração intrabronquial e inalações repetidas.

Há alguns anos a Divisão de Queimados do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo vem utilizando a neomicina em forma de creme para o tratamento tópico de queimados. Tivemos a oportunidade de observar quatro casos em que foi utilizada a neomicina tópica, nos quais ocorreu grave disacusia neuro-sensorial irreversível. A causa provável da lesão auditiva nos pareceu ser ototóxica, em decorrência da absorção do antibiótico através das feridas por queimadura.

Relato dos casos

Caso 1: G.F.M., sexo masculino, 10 anos. Admitido no Serviço de Queimados em 09/05/1978 com história de queimaduras com água quente. Apresentava, na ocasião da avaliação inicial, 4a°Io de área corporal atingida, 24,5% de 3.° grau e 15,5% de 2.° grau.

Foi administrada penicilina via parenteral na fase aguda por seis dias e cefalosporina durante a internação. Os curativos foram realizados em dias alternados e, desde o início, com a utilização de creme de neomicina sobre todas as áreas.

Em 26/09/1978 (quatro meses após a internação) passou a queixar-se de diminuição da audição bilateral, com piora progressiva, pior à direita (Fig. 1).





Caso 2: M.G.N., 10 anos, sexo feminino. Vítima de explosão por querosene em 25/08/1979. À internação, que foi imediata, apresentava 52,5% da área corporal lesada, 34,5% de 3.° grau. Foram iniciados curativos com creme de gentamicina e creme de neomicina, simultaneamente, em dias alternados.

Em 30/08/1979 apresentou perda de audição e insuficiência renal aguda. Em 02/09/1979 foi submetida a diálise peritoneal, com queda do estado geral e evolução para óbito em 11/09/1979, não sendo possível mensuração da perda auditiva. Na fase de hidratação, recebeu cefalosporina por sete dias e amicacina por três dias, via parenteral.

Caso 3: M.N.E., 27 anos, sexo masculino, operário, vítima de queimadura por explosão de tambor de óleo em 03/06/1982. Apresentava 42% da área corporal atingida, 27,5% de 3.° grau.

Em 14/0611982 foram iniciados curativos com creme de neomicina em dias alternados até 15/12/1982.

Foi tratado com gentamicina por um período de 14 dias a partir de 03/06/1982, na dosagem de 240 mg diários, aplicados via intramuscular (fato discutido quanto a eventual potencialização do efeito ototóxico). O paciente evoluiu satisfatoriamente. Em dezembro daquele ano apresentou hipoacusia bilateral irreversível.

Caso 4: R.G.S., 21 anos, sexo feminino, estudante, vítima de queimadura elétrica em 29/06/1982. Área corporal acometida de 43%, sendo 22% de 3.º grau. Durante o primeiro mês de internação foi administrada gentamicina por 10 dias, 24ó mg por dia, via parenteral.

Foram introduzidos curativos freqüentes com neomicina em 02/08/1982. Em 20/11/1982, começou a queixar-se de hipoacusia bilateral, progressiva. Em 29/06/1983, por ocasião da alta hospitalar, a perda de audição era importante como constatou exame eletrococleográfico de 26/10/1983 (Fig. 2).





Comentários

Os antibióticos aminoglicosídeos demonstraram ser altamente eficazes, e seriam mais utilizados não fosse a sua peculiar capacidade de danificar o rim e o VIII par craniano.

Esta predileção ototóxica dos aminoglicosídeos está relacionada com o modo particular de concentração e excreção destas substâncias nos líquidos do ouvido interno. Estes antibióticos permanecem por muito mais tempo em concentração elevada na endolinfa e sua eliminação ocorre independente da sua excreção em nível plasmático. Isto afastou a hipótese de que apenas um gradiente osmótico estivesse envolvido. O que parece ocorrer é a necessidade de um carreador, uma substância que se combinaria com o antibiótico viabilizando a sua eliminação endolinfática pela estria vascular. Algumas substâncias do grupo dos mucopolissacarídeos (glicosaminoglicans) são responsabilizadas por este mecanismo.

Devem então os aminoglicosídeos ser administrados com precaução, principalmente em pacientes com lesão renal.

No caso específico da neomicina, o risco do seu uso é muito grande, como é sabido desde 1950. Doses de 2 a 4 g diários podem provocar danos auditivos. Por esta razão foi sendo abandonado seu emprego por via parenteral, apesar de resultados satisfatórios no tratamento de infecções graves, principalmente quando ocasionadas pelo Proteus vulgarís (7). Porém, após 1960, a neomicina foi introduzida na composição de vários cremes para uso local, em soluções para inalação e principalmente na forma de sulfato de neomicina em comprimidos para esterilização do cólon em preparo pré-operatório. Existem relatos sobre a sua utilização em irrigação contínua em peritonite e abscessos cavitários.

O conceito de que certas substâncias não são absorvidas por via tópica (pele) ou intestinal não tem sido de todo verdadeiro. No caso específico da neomicina, autores têm relatado um nível plasmático de 1,25 mcg em decorrência de absorção por via intestinal na administração via oral de 2 a 4 g do medicamento, nível este que pode elevar-se bastante quando existem lesões erosivas da mucosa intestinal. O mesmo pode ocorrer na árvore brônquica (2).

A avaliação destas substâncias absorvidas pela aplicação tópica torna-se difícil por depender do tipo e extensão da lesão, detecção e dosagem no sangue, que apresentam dificuldades técnicas, e, poder-se-ia acrescentar, impossibilidade de dosagem em nível endolinfático (1).

Os métodos para dosagem de neomicina são de trabalhosa execução e altos custos. O mais utilizado é o de Sabath e col., apresentado em 1971, que consiste num ensaio biológico onde as concentrações são avaliadas de forma indireta. É passível de inúmeros erros, principalmente quando da utilização de outros antibióticos simultaneamente e por confundir todos os aminoglicosídeos (5).

Outros métodos propiciam uma margem de erro (desvio padrão) muito elevada, dificultando a avaliação dos resultados e o controle da medicação.

No Serviço de Queimados do HC da FMUSP o creme de neomicina vinha sendo utilizado em pacientes com queimaduras em decorrência da sua comprovada eficácia clínica.

Nos nossos casos, outros antibióticos foram utilizados. Nos casos 3 e 4 a administração de garamicina por 14 e 10 dias, respectivamente, pode ter contribuído para o aparecimento da lesão. Nos casos 1 e 2 não nos pareceu haver outra causa para a hipoacusia a não ser a neomicina (no caso 2, a dosagem de amicacina foi baixa).

Os doentes permaneceram lúcidos, pelo menos até o aparecimento da hipoacusia, tendo sempre apresentado a queixa de diminuição da audição de maneira a não deixar dúvidas.

Nos casos 1 e 2 a lesão, ou talvez melhor dizendo, o quadro de hipoacusia, surgiu meses após o fim da administração de neomicina. Wisbren em 1950 já alertava para este fato. Kelly, em 1969, também relata aparecimento tardio da surdez (2, 3, 4, 7).

A avaliação otorrinolaringológica destes pacientes nada mostrou além da hipoacusia por provável causa ototóxica.

A divulgação desses casos nos parece importante, pois essa substância, embora consagrada pelo uso, não foi submetida a um estudo critico mais minucioso quanto ao seu emprego topicamente. Os métodos de pesquisa atualmente utilizados não permitem determinar a relação entre a quantidade aplicada topicamente e gradiente de absorção, extensão das lesões e concentrações plasmáticas, nem a relação entre concentração plasmática e concentração endolinfática, de forma absoluta.
Chamamos a atenção para o fato de que, além das queimaduras, o emprego deste medicamento nos quadros de irritação intestinal e de otite crônica com perfuração da membrana timpânica deve ser sempre feito com prudência.

Summary

A sensorineural loss of variable degree could be detected in four cases of extensive burn padents treated with neomycin cremm. The ototoxícity of neomycin used topicaly is discussed, and the authors call attention for indiserimate aplieation of topic neomycin.

Referências

1. DESROCHERS, C. S. & SCHACHT, J. - Neomycin concentration in inner ear tissues and other organs of guinea pig after chronic drug administration. Acta Otolaryng., 93: 233-236, 1982.
2. FIELDS, R. L. - Neomycin ototoxicity: report of case due to rectal and colonic irrigation. Arch. Otolaryng., 7967-70, 1964.
3. HÀLPERN, E.B. & HELLER, M.F. - Ototoxicity of orlly administred neomycin: report of case. Arch: Otolaryng., 73: 675-677, 1961.
4. KELLY, D.R. et al. - Deafness after topical neomycin wound irrigation. New Engl. J. Med., 280: 1338-9, 1969. 5. SABATH, L.D. et al. - Rapid microassay of gentamycin, kanamycin, neomycin, streptomycin and vancomycin in serum or plasme. J. Lab. Clin. Med., 78: 457-63, 1971.
6. TACHIBANA, M. et al. - A possible involviment of acyd glycoaminoglycans in kanamycin ototoxicity. Acta Otolaryng., 86 (1-2): 15-21, 1978.
7. WISBREN, B.A. & SPINK, W.W. - Clinical appraisal of neomycin. Ann. Intern. Med., 33: 1099-1119, 1950.

---

Endereço dos autores
Departamento de ORL do Hospital das Clínicas de São Paulo Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, n.° 255
05403 - São Paulo - SP

1 - Médico Assistente dá Divisão de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
2 - Médico Assistente da Divisão de Queimados do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
3 - Médico Doutor Supervisor da Divisão de Queimados do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
4 - Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.