Quimioterapia das Infecções Otorrinolaringológicas*
Autor(es):
Pedro Luiz Mangabeira Albernaz
Maurício Malavasi Ganança
Paulo Augusto de Lima Pontes
Introdução
De há muito, vimos nos interessando em avaliar a terapêutica antibacteriana nos processos infecciosos de orelhas, nariz e garganta. Exaustivo trabalho, nesse importante campo, foi encetado, resultando na aquisição de valiosa experiência sôbre a flora bacteriana nas infecções da especialidade, e a sua sensibilidade "in vivo" e "in vitro", a diversos quimioterápicos e antibióticos.
Mazza, Maragabeira Albernaz, P. L., Ganança, Spinola, Cahali, Baptista Aszalos e Riskalla12 (1964) investigaram minuciosamente o tratamento das sinusites crônicas através de antibióticos, quimioterápicos, enzimas proteolóticos, descongestionantes nasais orais, corticosteróides, isolada ou ossociadamente, por via geral (oral ou parenteral) ou local (punção transmeática inferior).
Obtiveram melhores resultados com antibióticos aos quais os estafilococos (germes predominantes nas sinusites) exibiam pequeno grau de resistência (oxacilina, rifamicina, eritromicina e cloranfenicol).
Destacaram o crescente aumento da proporção de germes Gram-negativos (Proteus, Escherichia coli, Coli-Aerógenes), talvez em decorrência da pouca resistência dos estreptococos, cada vez menos encontrados, aos antibacterianos comuns. O abuso de antibióticos pela população, ao menor pretexto, deve ter contribuído significativamente na modificação da flora.
Apontam, em função dessas evidências, a necessidade da efetuação de culturas nasais ou sinusais, para melhor orientação.
Ajuizaram, através de julgamento estatístico comparativo com a atividade de um placebo, que a melhor forma de tratamento foi a via combinada local e geral. Ressaltaram, ainda, que o emprêgo simultâneo de antibióticos e descongestionantes nasais reduz consideràvelmente o êxito terapêutico, que se estabelece em níveis inferiores aos obtidos com cada um de per si.
Demonstraram a costumeira ineficiência das associações antibióticas que, sob a alegação de presumível sinergismo, são apresentadas em doses inferiores às habitualmente usadas de cada componente. A utilização de doses corretamente indicadas, de cada antibiótico na associação (geralmente o dôbro da mencionada pelos laboratórios), leva a resultado mais compensado.
Outras pesquisas, de Mazza, Cruz e Ganança 13 (1966), Mazza, Maragabeira e Albernaz, P. L. c Ganança 14 (1967), Mangabeira Albernaz, P. L., Ganança, Tosetti e Guerras 8 (1967), Mazza, Mangabeira Albernaz, P. L. e Ganança 15, 16 (1968), Mangabeira Albernaz, P, L. e Ganança 9 (1968), Mangabeira Albernaz, P. L., Ganança, Menou, Lanzellotti, Morais Alves, Campana, Simões, Fumagalli. Gazel, Calábria e Ponteslo (1968), Mangabeira Albernaz, P. L., Lanzellotti, Ganança e Fischer 11 (1969), mostraram a importância de certos princípios, para estabelecer as medidas terapêuticas.
Realçaram, assim, o valor do cítograma nasal (tão ou mais útil do que o estudo radiológico das cavidades paranasais), da ineficiência e dos riscos da medicação descongestionante nasal local, em flagrante contraste com a eficácia do tratamento local sinusal (tanto por instilação como por aerossol de antibióticos), da utilidade do estudo da atividade ciliar da mucosa-sinusal (através de corantes ou por fluorescência), e dos cuidados gerais.
Essas considerações patenteiam a complexidade dos aspectos terapêuticos das sinusites crônicas, antigo problema da especialidade, ainda sem solução total e definitiva. O mesmo não ocorre, de modo geral, nos processos inflamatórios da orelha externa e média, e da garganta, como veremos nas conclusões das investigações realizadas por Cruz, Mangabeira Albernaz, P. L. Ganança, Cahali, Spinola, Aszalos e outros 2 (1965), Maragabeira Albernaz, P. L, Ganança, Fischer e Riskalla 7 (1966) e Ganança 5 (1968).
Uma série de novos conhecimentos foi adquirida, em conseqüência.
Observou-se o predomínio dos estafilococos resistentes, e, de forma inquietante, a aparição de infecções pelos Gram-negativos.
Salientou-se o pouco ou nenhum valor dos testes "in vitro" realizados com os chamados discos de sensibilidade", prefetindo-se o emprêgo de soluções de antibacterianos, em pH ideal para cada um, por serem mais consistentes os resultados.
O auxílio complementar dos corticosteróides foi indispensável para o melhor sucesso terapêutico, pois. a par de poderosos anti-inflamatórios, são totalmente inócuos, quando usados adequadamente.
Verificou-se que foram muito mais eficazes as medicações tópicas, nas otites externas e médias, em que o veículo não era aquoso e sim plástico (propilenoglicol e derivados).
Nas infecções das vias aéreas superiores, notou-se a influência prejudicial do uso de descongestionantes nasais por via oral simultâneamente com antibióticos, aconselhando-se o uso separado e consecutivo dos mesmos (inicialmente, apenas o antibiótico e logo à seguir, o descongestionante).
Após estas investigações, decidimo-nos a experimentar um agente antibacteriano exclusivamente quimioterápico, constituído por dois componentes (trimetroprim e sulfametoxazol), que manifestam potenciação mútua, amplamente demonstrada "in vitro" e "in vivo".
Trimetoprim é a 2.4-diamino-5- (3, 4, 5-trimetoxibenzil) pirimidiana e Sulfametoxazol é o 5-metil-3-sulfanilamido-isoxazol (fig. N.º 1).
FIGURA 1
A combinação ideal dos componentes baseia-se na proporção 1 : 5 (de Trimetoprim e Sulfametoxazol, respectivamente) e a posologia diária recomendada é a de 320 mg de Trimetoprimn e 1600 mg de Sulfametoxazol, duas vêzes ao dia, para adultos.
Sua ação é bactericida (fig. n° 2), por bloqueio seqüencial de duas enzimas que participam da bio-síntese do ácido folínico no micro organismo, o risco de desenvolvimento de resistência é mínimo e a tolerância é excelente, segundo Roth, Falco, Hitchings e Busby 18 (1962), após a verificação do já citado sinergismo, por Hitchings 6 (1961).
Seu espectro de atividade, comparável ao da ampicilina e tetraciclina abrange Streptococcus pyogenes, Staphyiococcus aureus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphteriae, Clostridium perfringens, Erysipelotrix rhusiopathiae, Escherichia coli, Proteus vulgaris e mirabilis, Haemophilus influenciae, Acrobacter aerógenes, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Neisseria, Bordetella pertussis, Vibrio cholerae e, parcialmente, Pseudomonas aeruginosa e Streptococcus faecalis, confirmando os achados "in vitro" de Darre11, Garrod e Waterworth3 (1968) e outros.
Clinicamente, Drene, Hughes. Fosele e Casselh 4 (1967), Solovey l9 (1968), Bertrsteitt-Hahrzl (1968) e Reeves. Faiers, Pursell e Brumfitrs 7 (1969), realçaram o seu valor nas moléstias infecciosas que acometem os tratos respiratório, digestivo, urinário e a pele, causadas por germes sensíveis.
Nesta pesquisa, preocupamo-nos em avaliar a utilidade da droga no tratamento dos processos infecciosos otorrinolaringológicos, pois êstes são causados principalmente por germes à ela sensíveis.
FIGURA 2
Material e Métodos
Foram tratados 110 pacientes, dos quais 80 receberam a associação medicamentosa a testar, e 30 o placebo. A distribuição das amostras foi efetuada ao acaso, cabendo a cada doente um vidro numerado contendo uma das drogas; a numeração das amostras impediu que doente e médico desconhecessem o seu real conteúdo, devidamente especificado em lista à parte, consultada ao final da experimentação.
Para o diagnóstico dos processos infecciosos otorrinolaringológicos agudos ou crônicos reacutizados de nossa casuística, servimo-nos da exploração da história da moléstia atual, exame otorrinolaringológico completo e vários exames subsidiários (cultura de material inflamatório, realizada assèpticamente e através de colheita por "swab" esterilizado, utilizando-se dos meios de cultura da rotina laboratorial; foram realizadas, também, radiografias de cavidades paranasais e da mastóide, quando havia indicação; sistemàticamente foi efetuado o exame citológico do muco nasal, nas afecções do nariz).
Nenhum tratamento anterior havia sido tentado e nenhuma outra droga foi empregada pelos pacientes, no período da experimentação.
Administrou-se a associação (Nome comercial: Espéctrim (Laboratório Wellcome)) Trimetoprim (80 mg por comprimido) e Sulfametoxazol (400 mg por comprimido), por via oral, na dose de 2 comprimidos de 12 em 12 horas, durante 5 dias consecutivos (dose total: 20 comprimidos), sendo o placebo administrado da mesma forma. Não apenas os comprimidos de placebo e da associação, como as próprias embalagens que os continham, eram absolutamente idênticos.
Cada doente foi examinado imediatamente após o término do tratamento e, a par de nova apuração anamnética, foram repetidos todos os exames prèviamente solicitados, para efeito de confronto. Uma última entrevista foi feita, 15 dias após a primeira consulta de contrôle do tratamento, consolidando-se a impressão definitiva sôbre a evolução de cada caso.
A apreciação dos resultados apoiou-se na comparação de sintomas e sinais e nos dados aos exames complementares, em conjunto. Atribuiu-se à melhora obtida, a classificação em 3 graus: BOM (desaparecimento ou grande melhora dos sintomas e sinais), MODERADO (melhora parcial, em escalão inferior ao precedente), e FRACO (pouca ou nenhuma melhora).
Nos casos em que houve contraste entre a melhora dos sintomas e sinais e a melhora aos exames complementares, prevaleceu o resultado quanto aos primeiros, para estabelecer o julgamento do grau de melhora obtido.
Na análise estatística (A análise estatística foi orientada pelos Drs. Neil Ferreira Novo e Elias Rodrigues Paiva (Dept. de Estatística da Escola Paulista de Medicina)) dos resultados, foi empregado o teste z de duas proporções, aceitando como crítico o seu valor 1,96, para um risco de êrro menor ou igual a 5%.
Resultados
A avaliação dos resultados do teste duplo cego permitiu comprovar a eficiência da associação medicamentosa experimentada, comparativamente à atividade de um placebo, no combate às infecções otorrinolaringológicas.
Assim, à aplicação do teste z, obtivemos:
Concluiu-se pela rejeição da hipótese de igualdade entre as proporções de melhorados entre os tratados com Trimetoprim + Sulfametoxazol e de melhorados entre os tratados com placebo, ao nível de 5% de risco assumido, pois o valor de z é maior do que o valor crítico, e, portanto, estatisticamente significante.
O gráfico 1 representa a nítida desigualdade de resultados com o uso da associação quimioterápica e com placebo.
Melhoraram (somando-se os graus BOM e MODERADO), com a quimioterapia, 55 doentes (68,7%); não melhoraram 25 doentes (31,2%). Franco foi o contraste com o comportamento do placebo: a maioria dos pacientes (23 casos = 76,6%) não melhorou, com o seu emprêgo; sòmente 7 casos (23,3%) obtiveram melhora.
Vê-se a clara eficácia da terapêutica quimioterápica e a pouca efetividade do placebo (esta, reduzida, pode ser devida ao fator melhora espontânea e ao efeito psicológico benéfico do apoio moral que tem o doente ao se sentir tratado pelo médico).
Prosseguindo na análise, encontramos dentre os melhorados, 31 casos cujo resultado terapêutico foi considerado BOM e 24 casos de grau MODERADO, com a quimioterapia; com o placebo, 5 casos foram catalogados com o grau BOM e 2 com o grau MODERADO. Curiosamente, dentre os melhorados, o grau BOM predominou no tratamento com o placebo, mais do que o grau MODERADO; esta preponderância foi maior do que a verificada para a terapêutica quimioterápica, surpreendentemente. Estatisticamente, porém, êsse achado carece de significação, na apreciação global dos resultados.
O gráfico II apresenta a percentagem de ocorrência dos graus de melhora com a substância ativa e a inerte. A percentagem, obtida com a quimioterapia, de resultados BOM e MODERADO, é muito superior à conseguida pelo placebo. Ao contrário, a percentagem de ocorrência do grau FRACO, com o placebo, é muito maior do que a demonstrada pela substância ativa (bem mais do que o dôbro).
Em relação a cada uma das afecções tratadas, como quimioterápica comportou-se de maneira diversa.
se pode observar ao gráfico III, a associação
Desta forma, mais beneficiados foram os portadores de abcesso para-amigdalino, amigdalite aguda, sinusite aguda, laringite aguda e crônica. Contemplados com menor quinhão de melhora, foram os demais processos infecciosos tratados.
A utilização do placebo implicou em pequeno benefício, evidenciado ao gráfico IV, para sinusite aguda e crônica, amigdalite aguda e crônica, muito menor do que o registrado com a quimioterapia. As outras afecções, pouco ou nada usufruiram, com a substância inativa.
A participação do agente etiológico, nas infecções otorrinolaringológicas de nossa casuística, é discriminada no gráfico V, onde se compara o resultado à cultura de material inflamatório de orelhas, nariz e garganta, antes e depois do tratamento quimioterápico ou através do placeba.
Houve predominância da ocorrência de microorganismos Gram-negativos, especialmente de Escherichia coli. Considerável redução da freqüência dêste germe, após a quimioterapia, foi observada.
Os Estafilococos patogênicos e não patogênicos, Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter aerógenes e Estreptococos hemolíticos, também foram sensivelmente afetados, com o tratamento por Trimetroprim-Sulfametoxazol, e mínima foi a incidência exercida pelo placebo sôbre a presença dos Estafilococos patogênicos, e, nenhuma, sôbre os demais germes.
Chamamos a atenção para êste fato, excepcional índice de culturas estéreis (sem crescimento de microorganismos), posteriormente à quimioterapia. Em 45 casos (56,2%), houve erradicação completa dos germes no material inflamatório analisado. Antes do tratamento, nenhuma cultura era estéril, o que realça êsse achado, e a sua significação torna-se mais valorizada, se atentarmos pata o detalhe de que, em relação ao placebo, antes de sua administração havia 2 casos com cultura estéril e, após a mesma, 3 casos.
Quanto a efeitos secundários, que pudessem ser imputados à quimioterapia, apenas anotamos a queixa de diarréia (6 evacuações em 2 dias), em um único caso, não sendo necessária a interrupção da mesma.
Comentários
Confirmamos a predominância de Gram-negativos, como germes causadores de infecções do âmbito da especialidade. Outro especial realce merece a quase ausência de Estreptococos, talvez mais sensíveis à antibioticoterapia, tão amplamente empregada, hodiernamente.
Não foram realizados testes de sensibilidade, "in vitro", dos microorganismos à associação experimentada, pois nossas investigações anteriores, nesse terreno, conduziram a informações duvidosas e discutíveis, carentes de importância prática.
Da experimentação resultou a significância estatística da atividade terapêutica da droga, contrariando frontalmente nossa impressão, até o momento, de que as sulfas pouca ou nenhuma utilidade representavam em otorrinolaringologia, de acôrdo com os resultados que obtivemos em experimentações precedentes, já mencionadas neste trabalho.
Supomos, então, que a participação do trimetoprim é fundamental na associação, justificandose assim, na potenciação mútua dos componentes, a obtenção de resultados extremamente significantes.
A eficiência da associação quimioterápica, constrastando com a quase inatividade do placebo, ficou cabalmente demonstrada, nesta investigação "double blind".
A inocuidade da droga ficou patenteada na inobservância de efeitos colaterais importantes. Aparentemente, nenhuma reação secundária ocorreu com a terapêutica, durante o período de vigilância clínica. Exames subsidiários que à medicação, não foram solicitados rotineiramente, e, em nenhuma ocasião, fomos obrigados a lançar mão dêsses recursos.
Conclusões
Esta experimentação nos permitiu concluir que:
1) A associação Trimetoprim-Sulfametoxazol é terapêuticamente ativa contra os germes causadores das infecções otorrinolaringológicas, em virtude do elevado índice de erradicação dos mesmos e da melhora total ou parcial obtida nesses casos, inversamente ao observado à administração de um placebo;
2) Nenhum fenômeno reacionário de monta foi registrado, fazendo supor que a droga é aparentemente atóxica.
Resumo
Foi realizado um estudo terapêutica "duplo cego", com Trimetoprim-Sulfametoxazol e um placebo, em 110 casos de processos infecciosos otorrinoloringológicos agudos ou crônicos reacutizados, sendo a análise dos resultados efetuada através do teste z de 2 proporções.
Concluiram os autôres que a droga experimentada foi estatisticamente significante no tratamento dessas afecções, em comparação com os resultados do uso do placebo, com um risco de êrro, prèviamente assumido, igual ou menor do que 5%.
Verificaram ainda, a ausência de sintomas ou sinais colaterais que obrigassem à interrupção terapêutica ou à aplicação de outros recursos médicos.
Summary
The A.A. studied the Trimethoprim-Sulfametoxazol effects comparing the resultats with a placebo by the z statistic test, and concluded the drug was efficient with error's probability of 5%. Side effects were not importante.
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* Investigação realizada na Clínica ORL da Escola Paulista de Medicina.
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