Versão Inglês

Ano:  2008  Vol. 74   Ed. 3  - Maio - Junho - (15º)

Seção: Artigo Original

Páginas: 401 a 409

Estudo das emissões otoacústicas por produto de distorção durante a hipotermia em humanos

Study of distortion-product otoacoustic emissions during hypothermia in humans

Autor(es): Andrei Borin1, Oswaldo Laércio Mendonça Cruz2

Palavras-chave: circulação extracorpórea, células ciliadas, cóclea, emissões otoacústicas, hipotermia

Keywords: extra-corporeal circulation, hair-cells, cochlea, otoacoustic emissions, hypothermia

Resumo:
As células ciliadas externas da cóclea desempenham papel fundamental na audição. Objetivo: Avaliar o funcionamento das células ciliadas externas da cóclea durante a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e hipotermia moderada. Desenho do Estudo: Estudo clínico prospectivo. Métodos: Registro das emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD) antes da cirurgia, após a indução anestésica, após o estabelecimento da circulação extracorpórea com hipotermia moderada e no pós-operatório. Resultados: Comparações da resposta em amplitude das EOAPD pré e pós-operatórias e pré e pós-estabelecimento da anestesia não demonstraram diferenças estatisticamente significantes. Comparações pré e pós-estabelecimento da circulação extracorpórea com hipotermia moderada demonstraram uma diminuição estatisticamente significante na amplitude das EOAPD. Conclusões: A amplitude das EOAPD diminui durante a hipotermia moderada.

Abstract:
Aim: To evaluate the function of cochlear outer hair-cells under the influence of extra-corporeal circulation and moderate hypothermia during cardiac surgery. Study Design: Prospective clinical study. Methods: Distortion-product otoacoustic emissions (DPOAE) were registered before surgery, immediately after general anesthesia induction, during extra-corporeal circulation with moderate hypothermia and after the surgical procedure. Results: Comparison of response-amplitudes before and after surgery and before and after general anesthesia initiation did not demonstrate statistical difference. Comparison of amplitudes before and after extra-corporeal circulation with moderate hypothermia demonstrated a statistically significant decrease in responses amplitudes during hypothermia. Conclusions: The amplitudes of DPOAE decreased during moderate hypothermia induced during extra-corporeal circulation.

INTRODUÇÃO

A otologia tem um novo desafio neste milênio: o estudo da orelha interna. Esta é a porção do aparelho auditivo que ainda apresenta as maiores dificuldades para um diagnóstico acurado e para tratamentos eficientes. As células ciliadas externas (CCE) da cóclea vêm sendo exaustivamente estudadas em ocorrências como o microfonismo coclear, a amplificação sonora e a discriminação de frequências1. Um método de estudo das CCE é o registro das emissões otoacústicas (EOA)1,2.

Estudos relatam a grande susceptibilidade das CCE a estados hipovolêmicos e/ou isquêmicos3. Buscando investigar este fato, propomos a realização de um estudo das emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD) durante cirurgias cardíacas envolvendo circulação extracorpórea (CEC) e hipotermia, evento que, apesar da tecnologia atual, ainda apresenta um risco potencial de lesão isquêmica de órgão periféricos por alterar o fluxo sanguíneo pulsátil do coração para um contínuo, da máquina coração/pulmão. Além disto, durante estas cirurgias usualmente se induz uma hipotermia moderada (28-29ºC) ou profunda (18ºC). Assim é constituído um cenário para o estudo do comportamento das CCE em situação de hipoperfusão e hipotermia, uma situação de potencial estresse celular, contribuindo para o entendimento do funcionamento destas células em situações específicas.

O risco de perda auditiva neurossensorial após cirurgias utilizando CEC e hipotermia é calculado na literatura em 0,14%, um índice seis vezes maior que na população geral4,5. Poderia o exame de EOAPD, por refletir o funcionamento das CCE, ser utilizado como um monitor deste risco? Já é estabelecido na literatura que a hipotermia influencia o potencial coclear e as EOA espontâneas e transientes evocadas, tanto em modelos animais quanto em humanos6-12. Porém, não encontramos relatos das alterações do exame de EOAPD durante a hipotermia em humanos. O objetivo deste estudo é avaliar o comportamento das CCE durante cirurgias cardíacas com o uso de CEC e hipotermia moderada, através do exame de EOAPD.


MATERIAL E MÉTODO

Este estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de nossa Instituição sob o número 0592/02.

Para estudar o comportamento das EOAPD em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca e hipotermia moderada, o seguinte protocolo foi instituído. Em uma primeira avaliação pré-cirúrgica os pacientes foram entrevistados sobre sua idade, gênero, origem, ocupação, antecedentes médicos e audiológicos, sendo submetidos a um exame otorrinolaringológico completo. Para a inclusão do paciente no estudo, este devia apresentar ausência de queixa auditiva, ausência de antecedentes de trauma acústico e/ou exposição a ruído, exame otorrinolaringológico normal, e capacidade e discernimento (ou seu representante legal) para compreender e assinar um Termo de Consentimento Livre e Informado.

Em um período de 4 meses entrevistamos um total de 18 pacientes consecutivos que seriam operados por uma mesma equipe de anestesistas e cirurgiões cardíacos. Um destes pacientes se recusou a participar do estudo, um apresentava uma perfuração timpânica e foi excluído, e outros dois tiveram seus procedimentos cirúrgicos cancelados por questões clínicas. No total, 14 pacientes foram incluídos neste trabalho (28 orelhas), dez homens e quatro mulheres. Suas idades variaram entre 26 e 62 anos, com uma média de 47,86 anos (DP = 14,5 anos).

Três mensurações consecutivas das EOAPD em cada orelha foram realizadas no próprio leito da enfermaria, em ambiente silencioso, porém acusticamente não isolado, constituindo a série denominada "PRÉ". Durante o ato cirúrgico, realizamos os exames de EOAPD em dois momentos: após a indução da anestesia - três exames consecutivos em cada orelha - denominando-os de "ANESTESIA"; e após o estabelecimento da CEC com hipotermia moderada - três exames consecutivos em cada orelha - denominando-os "HIPOTERMIA". No pós-operatório, entre três e cinco dias, com o paciente locado na mesma enfermaria inicial, realizamos mais três exames consecutivos em cada orelha, denominando-os de série "PÓS".

Todas as cirurgias foram realizadas na mesma sala cirúrgica e conduzidas pela mesma equipe de cirurgiões cardíacos. A anestesia utilizada foi endovenosa, sem o uso de oxido nitroso. A CEC foi estabelecida pelo uso de máquina coração/pulmão Biomedica BEC 2000 System®, um sistema baseado em fluxo contínuo com bombas de rolete nas vias venosa e arterial e oxigenador por membrana, usando heparinização plena. A temperatura corpórea foi monitorada por termômetro faríngeo.

Para os exames de EOAPD utilizamos um sistema portátil com software GSI-60 da Grason-Stadler Inc.® e adotamos o protocolo do Darmuth Hitchcock Medical Center, definido por Musiek e Baran em 199713, com estímulos L1 = L2 = 70 dB pressão sonora (SPL) e relação f2/f1 = 1,22. Os exames foram analisados através de "DPgrama" pela amplitude de resposta (A) do produto de distorção (PD) em relação ao ruído de fundo (RF). A medida [A = PD - RF] em dB SPL foi obtida na freqüência 2f1 - f2 em um total de 11 pontos correspondentes a 531, 687, 843, 1093, 1375, 1750, 2187, 2781, 3500, 4375 e 5500 Hz (chamadas F1 a F11 respectivamente) relacionadas à média geométrica de f1 e f2 utilizadas para constituir o "DPgrama". Consideramos a ocorrência da EOAPD positiva quando "A" foi igual ou superior a 3 dB SPL. Analisamos as séries PRÉ, ANESTESIA, HIPOTERMIA, e PÓS em cada orelha e em cada um dos 11 pontos do "DPgrama" relacionados acima (F1 a F11).

Em cada uma destas quatro séries, realizamos três exames em cada orelha, mas consideramos com válidos para a análise apenas aqueles que obedeceram aos seguintes critérios:

 Se 2 ou 3 registros foram "rejeitados" pelo aparelho; consideramos seus dados inválidos para análise.

 Se pelo menos 2 registros foram "aceitos" pelo aparelho; consideramos:

 2 ou 3 valores A ? 3 dB SPL - consideramos EOAPD presentes e calculamos suas médias;

 2 ou 3 valores A < 3 dB SPL - consideramos EOAPD ausentes.

Com isto, definimos uma média para cada um dos 11 pontos do "DPgrama" (F1 a F11) nas séries PRÉ, ANESTESIA, HIPOTERMIA e PÓS. Para a estatística descritiva, todas as variáveis contínuas foram descritas por média, desvio padrão, amplitude de variação, valores máximo e mínimo, mediana, quartis superior e inferior, "skewness", "Kurtosis" e teste de Kolmogorov-Smirnov.

Para analisar a significância das diferenças encontradas em cada uma das séries e em cada ponto do "DPgrama" (F1 a F11), consideramos a média de ambas as orelhas de cada paciente. Se apenas uma das orelhas do paciente nos forneceu um registro considerado válido, este foi utilizado para a análise. Quando dispúnhamos de apenas dois intervalos de valores, utilizamos o "Teste-t pareado". Quando analisamos mais de dois intervalos de valores, usamos "one-way ANOVA" e o "all pairwise multiple comparison procedures - Dunnett´s method" para comparar a série PRÉ com as demais (PRÉ x PÓS, PRÉ x ANESTESIA, PRÉ x HIPOTERMIA).

A avaliação da probidade de execução de testes paramétricos foi feita por meio do Teste de Normalidade de Kolmogorov-Smirnov ou de equivalência de variância. No caso de impossibilidade de execução por testes paramétricos, transformações logarítmicas (Log10 e Ln) e de elevação à segunda potência foram tentadas, e novamente testada a normalidade. Quando a impossibilidade perseverou, a comparação passou a ser feita por meio do Teste de Análise de Variância por Postos de Fridmann. O ponto de corte para significância considerado foi o de 0,05. Os cálculos estatísticos e os gráficos foram executados nos programas registrados: STATISTICA 4.5® (Statsoft, Inc. 1993) e SIGMA STAT 1.0® (Jandel Corporation, 1993, 956245).


RESULTADOS

A Tabela 1 contêm a descrição das amplitudes de EOAPD para cada ponto do "DPgrama" (F2 a F11) para cada série (PRÉ, ANESTESIA, HIPOTERMIA e PÓS). F1 (531Hz) não foi apresentado já que não obtivemos dados válidos para analisá-lo. Foram também considerados inválidos para a análise: F2 ANESTESIA, F2 HIPOTERMIA, F3 ANESTESIA, F3 HIPOTERMIA e F4 HIPOTERMIA. Um sumário da análise comparativa é apresentado na Tabela 2 demonstrando os resultados estatisticamente significantes. Para cada ponto do "DPgrama" apresentamos um gráfico "boxplot" (valores em in dB SPL) (Gráficos 1 a 10). Comparando as séries PRÉ e PÓS, não encontramos diferenças para nenhum dos pontos, repetindo-se esta ausência de significância nas comparações de PRÉ com ANESTESIA. Por outro lado, comparando PRÉ e HIPOTERMIA, encontramos uma redução da amplitude das OEAPD (p<0.05) para os pontos F5 a F11, correspondentes a todos aqueles em que tivemos dados analisáveis. Apresentamos o Gráfico 11 para ilustrar o comportamento das médias em cada freqüência nos momentos PRÉ, ANESTESIA, HIPOTERMIA e PÓS.

Gráfico 1. "boxplot" para F2 (687 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 2. "boxplot" para F3 (843 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 3. "boxplot" para F4 (1093 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 4. "boxplot" para F5 (1375 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 5. "boxplot" para F6 (1750 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 6. "boxplot" para F7 (2187 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 7. "boxplot" para F8 (2781 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 8. "boxplot" para F9 (3500 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 9. "boxplot" para F10 (4375 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 10. "boxplot" para F11 (5500 Hz) - valores em dB SPL


Gráfico 11. Comparação das médias das EOAPD em cada freqüência estudada. Valores em dB SPL.

DISCUSSÃO

As EOA, descritas por Kemp em 197814, aparentemente têm origem nas CCE2,15,16 e possivelmente representam as contrações rápidas deste grupo celular. Constituem um fenômeno acústico de origem coclear, que reverbera pelos ossículos da orelha média e é transmitido ao meato acústico externo, onde podemos captá-lo através de um microfone. Esta liberação de energia em audiofreqüência pode ocorrer de maneira espontânea ou como resposta a um estímulo sonoro externo. Apesar de estas células conterem filamentos de actina e miosina semelhantes aos das células musculares, acredita-se que este tipo de contração rápida, que dá origem as EOA, não ocorreria por esse mecanismo. Isso porque as mesmas acontecem na ausência de cálcio, íon necessário para o acoplamento actina/miosina como elemento contrátil. Diversas explicações sobre o(s) possível(is) mecanismo(s) contrátil(eis) tem sido exploradas, como a participação das cisternas laterais17, o citoesqueleto cortical15 e as proteínas da membrana celular18.

Também em 1978, Kemp14 definiu a cóclea como um amplificador sonoro não-linear, que intermodula os tons puros utilizados na pesquisa das EOAPD e responde em uma série de sons em outras freqüências, dos quais o mais presente corresponde à 2f1-f2, sendo o de escolha para o registro deste fenômeno. O sítio coclear exato de geração das EOAPD continua em discussão. Lonsbury-Martin et al.19, Probst e Harris20, Beattie e Jones21 e Doyle et al.22 acreditam que se originam na região coclear correspondente a f2 ou na correspondente à média geométrica de f1 e f2. Contudo, pelo menos em animais, existem propostas de mais de um sítio de geração23. Esta dúvida não inviabiliza o seu uso para o estudo do efeito de drogas ototóxicas24,25, de distúrbios auditivos induzidos por ruído26, de doenças da orelha interna1, e outras situações de risco para lesão coclear27.

Nós não obtivemos um registro aceitável das EOAPD nas freqüências baixas devido à interferência do ruído de fundo elevado, fato já relatado e estudado por outros autores. Delgado et al.28 publicaram um estudo sobre o desenvolvimento de "softwares" que poderiam minimizar a influencia do ruído de fundo elevado, quando o estudo das EOAPD se realiza em ambiente hospitalar sem tratamento acústico ideal. Ruídos de origem interna (respiração, mastigação, batimento cardíaco) ou externa (ambiente) podem gerar "contaminação" do exame de EOAPD, elevando o ruído de fundo, sobretudo nas freqüências mais baixas. Isto foi claramente constatado em nossas séries ANESTESIA e HIPOTERMIA, realizadas na sala cirúrgica, onde não conseguimos um registro adequado nas freqüências baixas. Situação similar foi descrita por LeBourgeouis III et al.29.

Cirurgias cardíacas utilizando CEC envolvem alterações na fisiologia circulatória, expondo diversos órgãos a situações de estresse. O sistema nervoso central (SNC) é o mais exposto ao risco de lesões isquêmicas durante as mesmas, sendo estimado entre 2% e 61%5,30-33. Possíveis mecanismos de lesão do SNC durante estes procedimentos cirúrgicos incluem: eficácia apenas relativa dos filtros de sangue; oclusão da aorta ascendente em momento inadequado; microembolização por placas de aterosclerose rompidas e/ou provenientes de câmaras cardíacas dilatadas; entrada de ar no sistema; embolia gordurosa; distúrbios de coagulação; hipotensão; e fluxo não-pulsátil.

Nossos pacientes apresentavam um risco para danos cocleares devido a sua faixa etária elevada34 e doenças associadas (hipertensão arterial, diabetes, aterosclerose). Ness et al.4, em uma grande amostra de pacientes submetidos a cirurgias cardíacas, detectou 77% de alterações auditivas pré-operatórias. Quando revisamos trabalhos sobre perdas auditivas pós-CEC5,35, encontramos possíveis mecanismos fisiopatológicos semelhantes aos mencionados para lesões do SNC, sobretudo por hipoperfusão e isquemia da orelha interna. Contudo, não encontramos demonstrações de achados anatomopatológicos que confirmem estas suposições. Outras explicações são citadas na literatura, como a de Ness et al.4, que atribuem a lesão coclear após a CEC mais ao uso de drogas ototóxicas que ao evento cirúrgico propriamente dito. Meri et al.36 relacionaram complicações pulmonares no pós-CEC à ativação do sistema de complemento, outro mecanismo possível de ocorrer a nível coclear. Assim, o mecanismo de lesão coclear durante a CEC ainda não se encontra solidamente definido. Em nossos pacientes não encontramos evidencias subjetivas (queixa) ou objetivas (comparação PRÉ x PÓS) de lesão coclear durante a CEC, com duas explicações possíveis para tal. A primeira é que o exame de EOAPD pode ser pouco sensível para detectá-la. A segunda, é que em nossa amostra de 14 pacientes não ocorreu nenhum caso de lesão coclear, já que sua incidência é estimada em 0.14%4,5. Acreditamos muito mais na segunda hipótese, porque o exame de EOAPD é utilizado rotineiramente para monitorar a função coclear em outras situações, conforme já citado anteriormente.

Em 1979, Anderson e Kemp37 demonstraram a ocorrência de EOA durante a anestesia geral em primatas. A avaliação por EOAPD em pacientes pediátricos agitados é realizada de rotina sob sedação. Em estudo para avaliar a influência da anestesia geral em humanos durante o registro das EOA transientes evocadas, Hauser et al.38 não reportaram alterações antes e depois da mesma. Durante a anestesia, relataram uma leve alteração das mesmas, sobretudo durante o uso de óxido nitroso. Já Seifert et al.12 não encontraram nenhuma influencia da anestesia geral no registro das EOA transientes evocadas. Em nosso estudo, também não encontramos influencias detectáveis da anestesia geral sem o uso de óxido nitroso no registro das EOAPD, na comparação PRÉ x ANESTESIA.

Coats6 já mencionava em 1965 que a hipotermia induzida em gatos influenciava o funcionamento da orelha interna, alterando os registros do microfonismo coclear e dos potenciais de ação. Em 1985 Doyle e Fria39 relataram alterações na audiometria de tronco encefálico de macacos sob hipotermia, evento confirmado em humanos por outros autores40,41. Outros indicadores de atividade neurológica e coclear como eletroencefalograma e P300 também sofrem influencia da hipotermia, fato decorrente do suposto decréscimo da atividade metabólica do SNC, queda da velocidade de condução axonal e de alterações na fenda sináptica39-42. Porém, o efeito da hipotermia no funcionamento da cóclea propriamente dita pode ser mais bem avaliada pelo estudo das EOA.

Na última década do século passado, diversos autores avaliaram os efeitos da hipotermia no funcionamento da orelha interna de diversos animais experimentais (anfíbios, répteis, aves e mamíferos)7-10. Encontramos estudos sobre a influência da hipotermia no registro das EOA transientes evocadas em humanos11, mas não nas EOAPD. Acreditamos que nosso estudo demonstrou uma clara influência da hipotermia nas EOAPD, baseado nas comparações das séries PRÉ x HIPOTERMIA, com uma diminuição estatisticamente significante da amplitude das mesmas em todos os pontos do "DPgrama" que se mostraram viáveis para registro (F5, F6, F7, F8, F9, F10, F11).

Frente a este achado, três explicações possíveis podem ser analisadas:

1) alterações na impedanciometria da orelha média durante a hipotermia poderiam dificultar a captação das EOAPD, mas elas de fato ainda ocorreriam;

2) por inibição da atividade do SNC durante a hipotermia, alterações no feedback da via olivococlear medial levariam a uma diminuição das EOA; e

3) alterações na fisiologia coclear durante a hipotermia, com queda da atividade das CCE, levariam a diminuição das EOAPD.

Seifert et al.12 mediram a pressão da orelha média durante a mensuração de EOA transientes evocadas registradas sob hipotermia. As EOA transientes evocadas desapareceram com uma temperatura corpórea de aproximadamente 30ºC, com uma pressão na orelha média de -177 dPa. Durante o aquecimento do paciente, reapareceram com uma pressão de -300 dPa. Assim, concluíram que a alteração de pressão da orelha média teria uma influência muito pequena em seus achados. Lonsbury-Martin et al.43 detectaram em pacientes com audição normal uma falha de 33% no registro das EOAPD. Não encontraram sucesso ao tentar correlacionar esta falha a alterações da orelha média, utilizando timpanometria e pesquisa do reflexo estapediano. Le Bourgeois III et al.29, em animais experimentais, somente encontraram alterações no registro das EOAPD frente a diversos tamanhos de perfurações de membrana timpânica quando associaram uma fístula perilinfática às mesmas. Assim, apesar de concordarmos que possíveis alterações na impedanciometria da orelha média durante a hipotermia poderiam estar prejudicando o registro das EOAPD, tendemos a concordar com Seifert et al.11 e com Kvolves et al.10, que acreditam que o desaparecimento das EOA durante a hipotermia não se daria por este mecanismo.

Analisando o segundo mecanismo possível para o decréscimo das EOAPD durante a hipotermia, relembramos que o sistema olivococlear medial exerce uma influência marcante sobre o funcionamento das CCE40,41. Porém este efeito é inibitório sobre as contrações das CCE ao se aumentar a atividade desta via do SNC12,16. Assim, não acreditamos que uma diminuição da atividade do SNC durante a hipotermia42, com uma diminuição da influência inibitória da via olivococlear medial sobre as CCE, poderia explicar o decréscimo da amplitude das EOAPD. Pelo contrário, nos parece mais lógico acreditar que este fato poderia até facilitar um aumento na amplitude das mesmas, como acontece com o traçado da audiometria de tronco durante a hipotermia leve40,41.

Acreditamos que o decréscimo na amplitude das EOAPD durante a hipotermia é relacionado a uma alteração coclear com a queda na atividade das CCE. Segundo Seifert et al.12, o mecanismo contrátil das CCE que acarreta as EOA não depende energeticamente da adenosina trifosfato, mas sim da energia retirada do potencial endococlear. Alterações deste potencial durante a hipotermia44 podem ser responsáveis pelo decréscimo das mesmas. Kvolves et al.10 apontam ainda a possibilidade direta da influência da hipotermia no mecanismo contrátil das CCE.


CONCLUSÕES

A hipotermia moderada (28º-29ºC) durante cirurgias cardíacas com circulação extracorpórea provocou um decréscimo da amplitude das emissões otoacústicas por produto de distorção, na amostra estudada.


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1 Mestre, pós-graduando doutorado.
2 Livre-docente pela USP/SP, professor adjunto da disciplina de otorrinolaringologia da UNIFESP/EPM.
Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço - Escola Paulista de Medicina - UNIFESP - São Paulo SP Brasil
Endereço para correspondência: Andrei Borin - Rua Loefgreen 1587 apto. 152 São Paulo SP Brasil 04040-032.
Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da RBORL em 2 de fevereiro de 2007. cod. 3642.
Artigo aceito em 5 de abril de 2007.

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