Versão Inglês

Ano:  2002  Vol. 68   Ed. 6  - Novembro - Dezembro - (19º)

Seção: Artigo de Revisão

Páginas: 903 a 906

Genes do silêncio: a complexidade clínica da surdez genética

Silence genes: clinical complexity of the genetic deafness

Autor(es): Edi Lúcia Sartorato 1,
Andréa Trevas Maciel Guerra 2

Palavras-chave: Genética, surdez

Keywords: Hearing loss, genetic

Resumo:
A surdez é um dos defeitos sensoriais mais comuns. Uma perda auditiva clinicamente significante pode afetar 2-7 em 1000 crianças. Em países desenvolvidos 50% dos casos de surdez isolada têm origem genética. No Brasil, a maior parte dos casos de perda auditiva é devido a fatores ambientais. A maioria dos casos herdados são não sindrômicos e aproximadamente 80% dos genes apresentam padrão autossômico recessivo, 18% autossômico dominante e 2% ligado ao X ou por herança mitocondrial. Nos últimos anos houve um enorme progresso na localização e clonagem de genes associados à deficiência auditiva hereditária, os "genes do silêncio". Mutações no gene da conexina 26 (GJB2 - Cx26) levam à deficiência auditiva a maioria das populações em todos os países. Este gene é responsável por aproximadamente 80% dos casos de surdez recessivos. Cerca de 70% das pessoas com mutação no gene GJB2 têm uma mutação em particular, a 35delG, com uma freqüência de portadores que pode chegar a 3%. Por outro lado, o envolvimento do gene GJB2 na surdez com padrão herança dominante também já foi proposto. Como conseqüência e também pela facilidade e benefício do rastreamento de mutações no gene GJB2, este teste está se tornando rapidamente um importante assunto na saúde pública. Entretanto, clínicos que tratam de crianças com surdez, devem estar atentos ao diagnóstico e terem muito cuidado com a informação que fornecerem as famílias, uma vez que, alguns pacientes apresentam mutação somente em um dos alelos do gene GJB2. A complexidade da surdez genética, e algumas vezes a interpretação dos resultados devem ser discutidos para ajudar no aconselhamento genético dos indivíduos com deficiência auditiva principalmente aqueles que carregam mutações no gene GJB2.

Abstract:
Deafness is one of the most common sensory defects. Clinically significant hearing loss may affects 2-7 in 1000 infants. In developed countries about 50% of the cases of isolated deafness have a genetic origin. In Brazil, the majority of cases of hearing loss are due to environmental factors. Most of cases inherited are nonsyndromic, and approximately 80% of genes are autosomal recessive, 18% autosomal dominant, and 2% X linked or mitochondrial inherited. Recent years have seen tremendous progress localizing and cloning genes associated with inherited hearing loss the "silence genes". Mutations in the connexin 26 gene (GJB2 - Cx26) lead to hearing impairment in most of populations all over the countries. This gene is responsible for approximately 80% of the nonsyndromic recessive deafness. Around 70% of the persons with mutations in the GJB2 gene have one particular mutation, 35de1G, with a carrier frequency as high as 3%. On the other hand the involvement of GJB2 gene in deafness with autosomal dominant pattern is also proposed. As a consequence, and also because of the feasibility and benefit of screening for Cx26 mutation, this test is quickly going to become an important public health issue. However, clinicians treating deaf children must be aware of these diagnostic pitfalls and be very careful in the information they provide to the families because some of the patients only have a mutation on one allele. The complexity of genetic deafness, and sometimes the interpretation of the results must be discussed to help genetic counseling in deaf individuals mainly carrying mutations in the GJB2 gene.

A genética da surdez

A deficiência auditiva é o problema sensorial mais prevalente na população. Sua importância dentre as anomalias congênitas é considerável, uma vez que está presente numa freqüência que varia, dependendo da amostra e da região estudada, de 2 a 7 em cada 1.000 recém-nascidos. Além disso, muitas outras crianças vão manifestar déficit auditivo após o nascimento, mas antes de adquirirem a linguagem, e outras, ainda, apresentarão déficits progressivos até a segunda década de vida (Russo, 2000). Finalmente, mais de 60% das pessoas com mais de 70 anos apresentam perda auditiva em grau, suficiente para que seja necessário algum tipo de intervenção para que continuem a se comunicar (Kalatis & Petit, 1998).

Gradativamente, as linhas de reabilitação, tanto oralistas quanto manualistas, vão se aperfeiçoando de modo a permitir o melhor desenvolvimento dos indivíduos afetados e sua perfeita integração social. Embora ainda controverso, o implante coclear também tem sido utilizado em crianças e adultos, em particular aqueles com surdez profunda.

O estudo das causas genéticas de surdez avançou significativamente nos últimos quatro anos. Há algum tempo genes relacionados à surdez têm sido identificados. Mutações em alguns desses genes podem causar deficiência auditiva de forma isolada, as chamadas formas não sindrômicas. A surdez pode ainda associar-se a outras anomalias, entre as quais a cegueira, configurando diversos quadros sindrômicos. São conhecidas mais de 400 síndromes de etiologia genética que cursam com deficiência auditiva, as chamadas formas sindrômicas de surdez; muitos desses genes já foram identificados e isolados.

No final de 1997, foi isolado e clonado o gene GJB2, que codifica a proteína conexina 26, o primeiro gene nuclear relacionado à surdez não sindrômica (Kelsell et al., 1997). Inicialmente não se imaginava seu grau de envolvimento na origem dos casos de surdez hereditária, principalmente aqueles com padrão de herança autossômico recessivo. Hoje, porém, sabe-se que esse gene está envolvido em 80% dos casos onde se observa esse padrão de herança, e que mutações no gene da conexina 26 também podem determinar surdez herdada de modo dominante (Denoyelle et al., 1997). Além disso, uma mutação específica, a 35deIG (deleção de uma guanina na posição 35 do gene), está envolvida em 70% dos casos de surdez de herança autossômica recessiva. Finalmente, acredita-se hoje que mutações no gene da conexina 26 sejam responsáveis por 10 a 20% de todas as perdas auditivas neurossensoriais (Wilcox et al., 2000).

Embora já tenha sido determinado que a conexina 26 se expressa na cóclea, sua função ainda não é conhecida com precisão. Acredita-se que a proteína esteja associada à comunicação celular, relacionando-se aos chamados gap junctions, canais que permitem a passagem de pequenas moléculas e íons entre membranas celulares, permitindo, por exemplo, a reciclagem de íons potássio nos fluidos cocleares. O envolvimento de diferentes genes na surdez humana de origem genética tem fornecido informações valiosas a respeito do funcionamento normal das funções auditivas (Kikuchi et al., 1995).

Além do gene da conexina 26, acredita-se que mais de 100 outros genes estejam envolvidos na etiologia da surdez neurossensorial não-sindrômica (Sobe et ai., 2000). Alguns desses genes podem estar associados tanto a surdez não sindrômica quanto às formas sindrômicas; entre eles estão as conexinas 30 e 31, associadas não só à surdez não sindrômica com padrão autossômico dominante mas também a quadros em que a surdez se associa a enfermidades de pele (Rabionet et al., 2000).

A mutação 35delG

A mutação 35delG no gene da conexina 26 não é rara; pelo contrário, sua presença em heterozigose pode ser encontrada em até 3% dos indivíduos em algumas populações (Friderici et al., 2001). A pesquisa dessa mutação em 620 recém-nascidos de uma cidade do interior do Estado de São Paulo revelou a presença de 6 heterozigotos, o que permitiu estimar uma freqüência de aproximadamente 1:100 (Sartorato et al., 2001). Na Itália, porém, ela está em torno de 1:32, em Portugal é de cerca de 1:40, e na Espanha 1:45. Se forem agrupadas essas três populações européias, das quais descende boa parte da população brasileira, verifica-se que a freqüência média de heterozigotos para a mutação 35delG é de 1:42; considerando uma união aleatória de heterozigotos e a chance de 25% de descendentes afetados, temos que nessas regiões 1 a cada 5.069 crianças nasceriam surdas por homozigose da mutação 35deIG (Gasparini et al., 2000).

Os estudos preliminares indicam, portanto, que nos casos de surdez com recorrência familial ou mesmo nos de origem indefinida a primeira hipótese a ser testada é a da existência de mutações no gene da conexina 26, em particular a 35delG, que é considerada a mutação mais freqüente em qualquer gene já estudado em caucasóides. De fato, a prevalência de surdos homozigotos para a 35delG deve ser maior que a de portadores de fenilcetonúria (1:10.000 a 1:20.000 nascimentos), que pode ser detectada pelo teste do pezinho. A mutação 35deIG também pode ser diagnosticada ao nascimento a partir de uma gota de sangue em papel, pela técnica de PCR alelo-específico (Lucotte et al., 2001).

Mutações no gene da conexina 26

Além da 35de1G, primeira mutação descrita no gene da conexina 26, mais de 50 outras mutações já foram relatadas. No endereço http://www.iro.es/deafness/ pode ser encontrada uma tabela relacionando também as mutações associadas a surdez com padrão dominante, assim como mutações nulas e polimorfismos (Denoyelle et al., 1998; Morlé et al., 2001).

Em recente estudo realizado em uma amostra da população brasileira, mutações no gene GJB2 foram encontradas em 22% das famílias com surdez neurossensorial não sindrômica, indicando mais uma vez que a análise molecular desse gene em pacientes com deficiência auditiva não associada a quadros sindrômicos deve ser o primeiro passo na determinação das causas de perda auditiva em nosso país (Oliveira et al., 2001). Isto é particularmente verdadeiro para os casos familiais, entre os quais a freqüência de encontro de mutações nesse gene foi de 50%, mas também para os casos esporádicos, entre os quais a freqüência foi de pouco mais de 11% (aproximadamente 1:9).

De modo semelhante ao observado por Oliveira et al. (2001), entre as famílias com surdez não sindrômica estudadas no Mediterrâneo (Estivill et al., 1998) 49% dos casos com padrão de herança autossômico recessivo apresentaram mutações no gene GJB2; nessa população, porém, essas mutações foram observadas numa proporção muito maior de casos esporádicos (37%). Em nosso meio, a falta de informações precisas por parte da família acerca de intercorrências durante a gestação, o parto e o período perinatal costumam dificultar o diagnóstico etiológico nos casos de surdez de origem ambiental; com isso, é mais provável que casos de origem não genética acabem sendo rotulados como sendo de origem indefinida.

Heterogeneidade clínica

Discernir a surdez de origem genética daquela de causa ambiental não é uma tarefa simples em muitos casos; os estudos moleculares, ao mesmo tempo em que trouxeram respostas a muitas dúvidas, agregaram novos dilemas à questão do diagnóstico etiológico da surdez. A cada dia surgem novos casos de deficiência auditiva em que são encontradas mutações no gene da conexina 26, porém a expressão clínica é totalmente diferente da esperada de acordo com os conhecimentos atuais. De uma forma geral, indivíduos homozigotos para mutações no gene da conexina 26 apresentam surdez pré-lingual profunda; atualmente sabe-se, porém, que o ao nascimento o fenótipo pode variar de audição normal a surdez profunda. Casos com surdez tardia, confirmados apenas na terceira década de vida, também já foram relatados. Além disso, diferentes graus de surdez podem ser observados em indivíduos de uma mesma família com o mesmo genótipo (Denoyelle et al., 1999).

Outras mutações da conexina 26, como a M34T, são ainda mais controversas quanto a sua expressão fenotípica; alguns consideram que determine surdez dominante e outros que seja um polimorfismo ou alelo nulo (Kelsell et a1., 1997; Houseman et al., 2001).

De uma forma geral, o grau de surdez não pode ser predito com base nas mutações encontradas no gene da conexina 26, e o estabelecimento de um prognóstico e de medidas terapêuticas também esbarra na dificuldade em estabelecer correlações genótipo-fenótipo. Para que seja determinada a patogenicidade das diferentes mutações serão necessários estudos mais aprofundados envolvendo diferentes populações.

As dificuldades ligadas ao aconselhamento genético

A grande dificuldade em relação ao aconselhamento genético de indivíduos portadores de mutações no gene da conexina 26 é o fato de em aproximadamente 40% desses casos a mutação ser detectada em apenas um dos alelos. Até que a origem da surdez nesses casos venha a ser definitivamente esclarecida, o aconselhamento genético dessas famílias permanece problemático (Marlin et al., 2001).

Várias hipóteses são formuladas para explicar a surdez associada à mutação em somente um dos alelos: 1) existência de mutações em regiões não codificantes do gene GJB2, afetando sua expressão; 2) mutações em outros genes (incluindo genes da família das conexinas) interagindo com o alelo normal do gene GJB2 e, portanto, resultando no fenótipo deficiente; 3) relação casual, e não causal, entre a mutação no gene GJB2, que não estaria, portanto, relacionado à surdez nesses casos. Acredita-se que essa última hipótese seja pouco provável, uma vez que já foi observada segregação do suposto alelo normal com a surdez. É possível que haja interação entre genes, nucleares e/ou mitocondriais, suprimindo a expressão do alelo normal (Wilcox et al., 2000).

Acredita-se que esses padrões complexos de segregação sejam devidos tanto à complexidade da natureza das mutações no gene da conexina 26, que podem determinar, corno já foi mencionado, tanto um padrão recessivo quanto dominante de herança, quanto a casamentos preferenciais entre os indivíduos afetados, que convivem em comunidades relativamente fechadas. De fato, a segregação educacional e social determinada pela dificuldade de comunicação fazem com que esses indivíduos se identifiquem uns com os outros, e haja, portanto, uma tendência ao casamento dentro do grupo.

Com o avanço das pesquisas nessa área, ficou evidente a importância dos estudos de mutações no gene GJB2; devido à facilidade de detecção de mutações na conexina 26, este é o primeiro gene indicado para análise molecular em famílias que apresentam deficiência auditiva neurossensorial (Sobe et al., 2000). O grande número de casos com mutações identificadas neste gene faz com que, aumentem as expectativas com relação ao aconselhamento genético.

A viabilidade e os benefícios de screening de mutações no gene da conexina 24 tendem a se refletir na saúde pública. O uso de testes moleculares em conjunto com os audiológicos ajudarão na detecção precoce da surdez, o que é de extrema importância no manejo desses pacientes, em particular nos casos de surdez progressiva, pois a estimulação da linguagem em seu período crítico faz com que as crianças aprendam a se comunicar antes que a surdez se torne mais grave. Além disso, é possível hoje até mesmo o diagnóstico preditivo, ou seja, a detecção de indivíduos com mutações no gene da conexina 26, porém ainda sem manifestação da surdez. As conseqüências dessa predição, no âmbito social e familial, são enormes, seja em relação à prevenção da surdez, seja no auxílio e redução dos custos da educação especial desses indivíduos, seu tratamento médico e decisão profissional (Sobe et al., 2000; Sartorato et al., 2001).

Considerando uma família na qual tenham sido diagnosticadas, em uma criança com surdez, mutações nos dois alelos do gene GJB2, o risco de recorrência na irmandade é estimado em 25%. Entretanto, o grau de perda auditiva de um novo indivíuo afetado não é previsível, uma vez que existem casos de famílias com expressividade variável, ou seja, em que indivíduos com o mesmo genótipo têm fenótipos diferentes com relação à audição.

Por sua vez, o risco de recorrência familial na situação de um casal ouvinte com um filho afetado por surdez não sindrômica sem história de deficiência auditiva na família e sem mutações no gene GJB2 foi estimado por Prasad et al. (2000) em 14%, um pouco inferior ao risco estimado por esses autores nos casos em que nenhum rastreamento molecular é realizado (17%). Na situação em que um dos cônjuges é ouvinte e portador de mutação no gene GJB2, e o outro, também ouvinte, tem os dois alelos deste gene normais, o risco de virem a gerar um filho com surdez seria inferior a 0,075% (Green et al., 1999).

Em síntese, embora o estudo dos genes "do silêncio" tenha aprimorado substancialmente o diagnóstico etiológico em casos de surdez, é importante alertar os profissionais envolvidos no atendimento a portadores de distúrbios auditivos da importância e das dificuldades envolvidas no processo do aconselhamento genético desses indivíduos. É importante que, além de serem fornecidas informações sobre os riscos de recorrência de surdez na irmandade e na prole dos indivíduos afetados e de outros membros da família, sejam contemplados todos os princípios éticos do aconselhamento, que não deve ser diretivo e nem coercivo.

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1 Doutor em genética humana - UNICAMP - CBMEG
Endereço para correspondência: Cidade Universitária Zeferino Vaz
Barão Geraldo Campinas SP 13083-970
Tel: (0xx19)3788-1147 Fax: (0xx19) 3788-1089 - E-mail: sartor@unicamp.br
2 Doutor em genética humana - UNICAMP - FCM Cidade Universitária Zeferino Vaz
Barão Geraldo Campinas SP CEP 13083-970
Artigo recebido em 7 de dezembro de 2001. Artigo aceito em 07 de março de 2002.

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