Versão Inglês

Ano:  1998  Vol. 64   Ed. 5  - Setembro - Outubro - ()

Seção: Artigos Originais

Páginas: 444 a 449

 

Discinesia Ciliar Primária em Pacientes com Infecção Recorrente de Vias Aéreas Superiores.

Primary Ciliary Dyskinesia in Patients with Repeated Upper Airvay Infections.

Autor(es): Aracy P. S. Balbaní* ,
Silvio A. M. Marone** ,
Ossamu Butugan***;
Paulo H. N. Saldiva****.

Palavras-chave: sinusite, otite média, cílios, infecções respiratórias

Keywords: primary ciliary dyskinesia; Kartagener's syndrome; rhinitis; sinusitis; secretory otitis media

Resumo:
Os autores avaliaram oito casos de infecções de repetição em vias aéreas superiores, excluindo-se os diagnósticos de imunodeficiências e fibrose cística. Foram estudados cinco pacientes do sexo masculino e três do sexo feminino, com idades entre 3 e 30 anos (média 15,3 anos), sendo encontrados antecedentes familiares de consangüinidade em 50% dos casos. Rinite purulenta foi verificada em 100% dos pacientes; otite média secretora, em 37,5%; e otite média crônica supurativa, em 25% dos casos. Sinusopatia foi achado universal nessa casuística após a realização de radiografia simples de seios paranasais. O estudo de microscopia óptica de contraste de fase em três casos mostrou ausência de batimento ciliar, enquanto que a microscopia eletrônica de transmissão evidenciou alterações da ultra-estrutura ciliar em três casos (ausência de braços de dineína, deslocamento do par central de microtúbulos). O estudo do batimento e da ultra-estrutura ciliar, são, portanto, ferramentas diagnósticos de excelência nos casos de discinesia ciliar primária.

Abstract:
The aim of this study is to evaluate eight cases of recurrent infections of the upper airways compatible with the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. lmmunodeficiencies and cystic fibrosis were excluded. There were five men and three women whose ages ranged between 3 and 30 years-old (mean 15.3 years), and 50% of the patients have presented family history of relation by blood. Purulent nasal discharge was seen in 100% of the patients, secretory otitis media was diagnosed in 50% and chronic otitis media in 37.5% of cases. Paranasal sinus disease was diagnosed in all the patients after plain X-ray evaluation. Phase contrast optic microscopy revealed absence of ciliary beat in three cases, and electron transmission microscopy diagnosed ultrastructural ciliary deffects in other three patients (lack of dynein arms and displaeement of central microtubuli). The autoors conclude that assessment of ciliary beat frequency and ciliary ultrastructure are of paramount importance for the diagnosis of the disease.

INTRODUÇÃO

O epitélio pseudoestratificado colunar ciliado que reveste as fossas nasais, seios paranasais, parte do ouvido médio, tuba auditiva e rinofaringe desempenha um papel fundamental nos mecanismos de defesa das vias aéreas superiores, através do transporte mucociliart.

Estudos de microscopia eletrônica de transmissão revelam que a ultra-estrutura da célula ciliada é constituída por cílios medindo em torno de 6 mm de comprimento'. Dentro de cada cílio encontra-se o axonema, o qual, por sua vez, é formado por nove pares de microtúbulos periféricos dispostos circunferencialmente a um par central de microtúbulos (estrutura 9+2). O par central de microtúbulos é envolvido por uma bainha, enquanto que os pares periféricos são ligados através de conexões de nexina, mantendo se, assim, a integridade do axonema. Braços de dineína estendem-se de um par de microtúbulos ao par adjacente em sentido horário, quando vistos a partir da base em direção ao ápice do cílio (Figura 1). Os braços de dineína contêm a maior atividade de ATPase de todo o axonema, e, portanto, promovem liberação de energia para o movimento dos microtúbulos, e, em última instância, para o batimento ciliar'. Em corte longitudinal, observa-se que a inserção do cílio na célula (corpúsculo basal) é orientada na mesma direção do batimento efetivo do cílio, a qual é, também, a direção em que o muco é transportado'.

A discinesia ciliar primária (DCP) é uma doença de caráter genético autossômico recessivo, cuja incidência na população é estimada em 1 a cada 30.000-60.000 nascimentos', e inclui um espectro de defeitos ultra-estruturais dos cílios e espermatozóides'. Foram identificadas seis anomalias ultra-estruturais ciliares básicas nos pacientes com DCP:

1) ausência ou defeitos nos braços de dineína;

2) defeitos na disposição radial de microtúbulos;

3) transposição de pares periféricos de microtúbulos para a posição central;

4) ausência da estrutura do axonema;

5) existência de pares supranumerários de microtúbulos; e

6) cílios com defeito no corpúsculo basa14,s .

Essas alterações resultam em prejuízo ao transporte mucociliar nas vias aéreas (pela alteração do batimento ciliar) e infertilidade (por alteração da mortalidade de espermatozóides, no sexo masculino).

Nos casos extremos da DCP, há incapacidade de rotação visceral durante a vida embrionária, determinando malformações congênitas4,1. A parcela de indivíduos portadores de dextrocardia e/ou transposição de fígado e baço é agrupada na síndrome de Kartagener, expressão fenotípica máxima das discinesias ciliares primárias, descrita em todas as raças, com freqüência aproximada de 1 a cada 60.000 nascimentos.




Figura 1. Representação esquemática da ultra-estrutura ciliar: CS: bainha central; SFA: subfibras A; SFB: subfibras B; DA: braços de dineína; CP: par central de microtúbulos; RS: braço radial; CM: membrana celular; IL: braços de nexina (adaptado de Rossman, 1988).



Os pacientes com discinesia ciliar primária apresentara maior número de infecções do trato respiratório em relação aos indivíduos com mecanismo de depuração ciliar normal, e, dessa forma, estão mais sujeitos às complicações das rinites, otites e sinusites, no que concerne às vias aéreas superiores. Além disso, há evolução para pneumonias de repetição, com tosse crônica produtiva e surgimento de bronquiectasias nesses pacientes, determinando piora progressiva também da função pulmonar 6 .

Tendo em vista o grande número de pacientes que procuram o otorrinolaringologista em virtude de infecções de repetição nas vias aéreas superiores, a incidência da discinesia ciliar primária como um todo - e não apenas da síndrome de Kartagener-, bem como as implicações clínicas da doença, o presente estudo tem por objetivo analisar o valor da microscopia eletrônica de transmissão e da microscopia óptica de contraste de fase no diagnóstico dessa afecção em pacientes com infecções recorrentes das vias aéreas superiores.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram estudados oito pacientes atendidos pela Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (cinco pacientes do sexo masculino e três do sexo feminino, com idades variando entre 3 e 30 anos, (média 15,3 anos), com história de infecções recorrentes de vias aéreas superiores. O quadro foi caracterizado pela ocorrência de dois ou mais episódios de infecções de vias aéreas superiores (sinusite, rinite purulenta ou otite), ao menos um dos quais manifestado no último ano. Nenhum dos pacientes que exerciam atividade profissional apresentava história ocupacional de exposição a agentes inalantes tóxicos ou irritantes. Foram considerados critérios de exclusão: síndrome de imunodeficiência adquirida, hipogamaglobulinemia, leucopenia e fibrose cística. Uma vez descartados esses diagnósticos após a realização de exames laboratoriais, os pacientes tiveram analisados os seguintes dados:

a) antecedentes pessoais (idade de início dos sintomas respiratórios, internações prévias para tratamento de infecções respiratórias, cirurgias lógicas ou sobre o trato nasossinusal, sintomas presentes no último ano);

b) hábitos (tabagismo, uso de medicamentos);

c) antecedentes familiares;

d) exame físico otorrinolaringológico na primeira consulta;

e) exames- de imagem (radiografia simples ou tomografia computadorizada de seios paranasais e tórax, ultra-sonografia abdominal);

f) espermograma (nos pacientes adultos do sexo masculino);

g) raspado de mucosa nasal (feito na região do corpo ou cauda do corneto inferior com o auxílio de cureta para remoção de cerúmen, obtendo-se material para estudo de microscopia eletrônica de transmissão em quatro casos, e microscopia óptica de contraste de fase em três casos). A microscopia eletrônica visou a estudar em detalhes a estrutura ciliar, enquanto que a microscopia de contraste de fase procurou identificar a presença de batimento ciliar em células observadas ex vivo.

RESULTADOS

I. Antecedentes pessoais.

Sete pacientes (87,5%) descreveram início dos sintomas de infecção de vias aéreas superiores ainda na infância, enquanto que uma paciente (12.5%) apresentou os primeiros sintomas no final da adolescência. Quatro pacientes (50%) já haviam sido internados previamente para tratamento de pneumonias.

Dois pacientes (25%) haviam sido submetidos a sinusectomia maxilo-etmoidal pela técnica de Caldwell-Luc, um dos quais foi submetido, posteriormente, a mais duas cirurgias para colocação de tubo de ventilação bilateral para tratamento de otite média secretora, apresentando otorréia no pós-operatório. Um paciente (12,5%) sofreu polipectomia nasossinusal por via endonasal. Sete pacientes (87,5%) relataram ao menos um episódio de sinusite no último ano, assim como quatro (50%) relataram otite. Destes, dois apresentaram quadro de otíte média secretora (50%); e os demais, otorréia (50%). Cinco pacientes (62,5%,) queixaram se de hipoacusia e todos mencionaram ter rinorréia purulenta intermitente.




Figura 2. Microscopia eletrônica de transmissão em biópsia de corneto inferior: ausência de braços de dineína (seta) (56.550 x).



II. Hábitos.

Nenhum dos pacientes estudados era tabagista. Por ocasião da primeira entrevista, cinco pacientes (62,5%) faziam uso habitual das seguintes medicações: antibióticos sistêmicos (60%), dipropionato de beclometasona em uso tópico nasal (20%), cortieosteróide sistêmico (20%) e inalações com beta2-agonistas e brometo de ipratrópio (75%).

III. Antecedentes familiares.

Quatro pacientes (50%) apresentavam antecedente familiar de consangüinidade. Em um caso, os pais do paciente eram primos em primeiro grau; dois outros pacientes eram irmãos, cujos pais eram primos em segundo grau. História familiar de malformações foi relatada em dois casos (25%), e consistiu em hidrocefalia e cardiopatia congênita. Dois pacientes (25%) tinham antecedentes de infecções respiratórias de repetição em suas famílias.

IV. Exame físico otorrinolaringológico.

A. Otoscopia. Em três pacientes (37,5%) houve achado compatível com otite média secretora bilateral, havendo líquido na orelha média. Dois pacientes (25%) apresentavam otorréia purulenta, sendo o acometimento bilateral em um caso. Os demais pacientes (37,5%) apresentavam otoscopia normal.


B. Endoscopia nasal. Secreção purulenta proveniente de meatos médios ou superiores foi visualizada em cinco pacientes (62,5%). Foram vistas massas de aspecto poliplóide em meato médio da fossa nasal em um paciente (25%), e hipertrofia de adenóide em um paciente (12,5%), adulto. C. Orofaringoscopia. Foi normal em seis pacientes (75%) e evidenciou secreção purulenta proveniente da rinofaringe em dois pacientes (25%).



Figura 3. Microscopia eletrônica de transmissão em biópsia de corneto inferior: metaplasia escamosa (33.930 x).



Figura 4. Microscopia eletrônica de transmissão em biópsia de corneto inferior: deslocamento do par central de microtubulos (seta) (40.000 x).



V. Exames de imagem.

Todos os pacientes realizaram radiografia simples de seios paranasais, que mostrou velamento parcial ou total de ao menos um dos seios. Quatro pacientes realizaram tomografia computadorizada de seios paranasais, cujos achados mais freqüentes foram: velamento maxilar (100%), sendo total em 50% dos casos e parcial em 50%; velamento etmoidal (75%), velamento esfenoidal (25%); velamento frontal (25%); presença de imagem sugestiva de polipose nasal (25%).

Ao raio-X simples ou tomografia computadorizada de tórax, cinco pacientes (62,5%) apresentavam bronquiectasias. Seis (75%) tiveram diagnosticado situs inversus totalis (síndrome de Kartagener) após a realização de ultrassonografia abdominal.

VI. Espermograma.

Entre os três pacientes adultos do sexo masculino, foram encontrados 100% de espermatozóides imóveis em 2 casos (66,67%) e 71% em um caso (33,33%).

VII. Biópsia de mucosa nasal.

Em três pacientes (37,5%), o raspado de mucosa nasal mostrou completa ausência de batimento ciliar à microscopia óptica de contraste de fase. Em quatro pacientes foi realizado estudo da mucosa nasal através da microscopia eletrônica de transmissão, cujos achados foram: ausência de braços de dineína (50%) (Figura 2), substituição do epitélio respiratório por área de metaplasia escamosa (25%) (Figura 3) e deslocamento do par central de mícrotúbulos (25%) (Figura 4). O quadro clínico e os principais achados de exames são resumidos na Tabela 1.

DISCUSSÃO

A discinesia ciliar primária acarreta prejuízo significativo ao mecanismo de depuração mucociliar do aparelho respiratório. A conseqüente estase de secreções favorece as infecções virais e bacterianas, durante as quais há liberação de mediadores da resposta inflamatória. Esses mediadores lesam o epitélio respiratório, substituído, então, por um revestimento metaplasico, também incapaz de clarear secreções. Tem-se, assim, a seqüência de eventos na fisiopatologia das infecções de repetição. Soma-se a isso o fato de que os pacientes com DCP possuem neutrófilos com motilidade diminuída, e, portanto, menos responsivos aos estímulos para quimiotaxia.

O amplo espectro de anomalias ultra-estruturais ciliares e suas correspondentes repercussões clínicas justificam as variações na idade de aparecimento e na intensidade dos sintomas. Na imensa maioria dos casos, a história de infecções respiratórias recorrentes inicia-se na infância, porém, alguns pacientes podem ter o diagnóstico de DCP apenas na adolescência ou idade adulta, quando acontecem as complicações, como bronquiectasias concordante com o achado de revelou que 87,5% dos pacientes vez e quando crianças.

A elevada prevalência de sintomas otorrinolaringológicos nos pacientes com DCP é apontada de forma sistemática na literatura, e foi corroborada em nosso estudo. -A ocorrência de rinite infecciosa foi universal em nossos pacientes. A grande freqüência de sinusopatia (100%), confirmada através da tomografia computadorizada, foi outro fato importante, além da presença de líquido na orelha média (37,5%).





Ainda não há consenso na literatura com relação à metodologia para screening e diagnóstico da DCP. Alguns autores propõem a realização de medidas do clearance de sacarina nos pacientes com infecções respiratórias de repetição, pela sua alta sensibilidade na detecção das discinesias ciliares com relativa facilidade de execução'. Entretanto, esse exame requer absoluta cooperação do paciente, o que torna difícil sua realização em crianças pequenas ou com retardo do desenvolvimento neuropsicomotor. Além disso, é necessária manutenção de condições de temperatura e umidade constantes no local onde são realizados os testes, o que exigiria um espaço físico exclusivamente para essa finalidade. Dessa forma, questionam-se sua praticidade e reprodutibilidade.

Outras técnicas descritas para o diagnóstico da DCP são:

1) a análise de imagem para medida da freqüência de batimento ciliar (com estroboscopia, cinematografia de alta velocidade ou vídeo câmera equipada com dispositivo de shutter);

2) medida do clearance mucociliar por radioaerossol;

3) microscopia com contraste de fase em mucosa nasal ou brônquica;

4) análise da ultra-estrutura ciliar por microscopia eletrônica de transmissão 3-5.

Os dois últimos métodos foram a opção dos autores por ter relativa facilidade de execução em nosso meio, mas fica a ressalva de que todas as alternativas requerem equipamentos dispendiosos e pessoal especializado, inviabilizando sua prática fora do ambiente universitário.

Na rotina clínica diária, à suspeita de um caso de DCP, devem ser descartadas outras causas de infecções de repetição, sobretudo as imunodeficiências celulares e tumorais e fibrose cística. Deve se proceder a anamnese aprofundada nós aspectos de história familiar, principalmente consangüinidade (o que nos permitiu identificar dois indivíduos da mesma família afetados pela doença) e malformações congênitas (presentes em 25% dos casos estudados). Nos indivíduos do sexo masculino em idade fértil, o espermograma tem papel fundamental no diagnóstico, dada a freqüência de mortalidade de espermatozóides. O achado de infertilidade nesses pacientes, embora com algumas exceções, motiva o aconselhamento genético das famílias, além do encaminhamento dos pacientes para especialistas em reprodução humana.

Achado de dextrocardia implica na pesquisa de rotação anômala também das vísceras abdominais, a fim de diagnosticar os casos de síndrome de Kartagener (foram encontrados seis pacientes com situs inversus totalis em nossa casuística).

O conhecimento da DCP é importante para a compreensão dos fenômenos fisiopatológicos das infecções respiratórias de repetição, sem a qual muitos pacientes vêm sendo tratados de forma insatisfatória (como nos casos de pacientes submetidos a cirurgias nasossinusais e otológicas sem alcançar controle dos sintomas no pós-operatório). Além disso, a coexistência de malformações potencialmente graves, como hidrocefalia e cardiopatia congênita, deve alertar o médico para investigação minuciosa das crianças com suspeita de DCP.

Outro aspecto a ser considerado é a deterioração gradual da função pulmonar em decorrência das bronquiectasias, aumentando o risco dos procedimentos anestésico-cirúrgicos, tão comuns no tratamento desses pacientes pelo otorrinolaringologista`.

No mesmo momento em que se desenvolvem os modelos experimentais para estudo da discinesia ciliar primária, fica a lembrança para o otorrinolaringologista da importância do diagnóstico da doença, essencial para uma abordagem apropriada dos pacientes com infecções recorrentes de vias aéreas superiores.

CONCLUSÕES

Os autores concluem que:

l. Disnesia ciliar primária é importante diagnóstico diferencial nos casos de infecções recorrentes de vias aéreas superiores, uma vez descartadas as imunodeficiências celulares e tumores e fibrose cística.

2. Microscopia óptica de contraste de fase e microscopia eletrônica de transmissão são ferramentas de excelência na pesquisa das alterações de batimento ciliar e das anomalias ultra-estruturais ciliares respectivamente.

AGRADECIMENTO

Os autores agradecem à Sra. Mirian Regina T. P. Simone pela preparação cuidadosa do material para realização de microscopia eletrônica de transmissão.

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* Doutoranda do Curso de Pós-Graduação da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
** Professor Doutor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
*** Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
**** Professor Titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Trabalho financiado pelas seguintes fontes: FAPESP, CNPq e LIM-32. Endereço para correspondência: Aracy P. S. Balbani - Hospital das Clínicas da FMUSP - Divisão de Clínica Otorrinolaringológica. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 - 05403-000 São Paulo /SP - Fax: (011) 280-0299. Artigo recebido em 12 de março de 1998. Artigo aceito em 15 de junho de 1998.

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