Versão Inglês

Ano:  1998  Vol. 64   Ed. 3  - Maio - Junho - (1º)

Seção: Artigo de Atualização

Páginas: 203 a 210

Corticosteróides Tópicos Intranasais e Possíveis Eventos Adversos: Revisão de Literatura.

Intranasal Corticcosteroids and Possible Adverse Events: Literature Review.

Autor(es): Jorge S. Escamilla Arrieta *;

Palavras-chave: corticosteróides intranasais, eventos adversos

Keywords: intranasal corticosteroids, adverse effects

Resumo:
Esta revisão corticosteróides de uso tópico intranasal, principalmente no que se refere à sua segurança, devido existirem publicações sugerindo eventos adversos locais e sistêmicos. A maioria dos trabalhos conclui que a margem de segurança é ampla para os corticosteróides tópicos intranasais de última geração, devendo no entanto serem usados a partir das idades recomendadas, nas doses preconizadas e pelo tempo adequado, dando importância também à orientação do paciente quanto ao modo de aplicação.

Abstract:
The present revision has the purpose of analysing in aecordance with the different-publications, the safety in the use of the intranasal corticosteroids, nowadays in frequently use and complete acceptance by the otorhinolaryngologists, allergologists and other specialists dedicated to the treatment of rhinitis and sinusitis pathology, since there are publications suggesting local and systematics adverse effects. Several proceedings were done, aiming to determine therr safety and conclude that the safety-s rate is very large in the ones of actual generation but, nevertheless, must be used starting with the doses recommended ín aecordance with the mentioned ages, during a careful period, depending on the clinic reaction and performing a serious control, in order to avoid troubles, following carefully the information to the patient, refering to the correc method in the use of the doses.

Ao serem introduzidos no campo terapêutico, entre o final dos anos 40 e início da década de 50, os corticoesteróides foram logo utilizados em forma tópica intranasal no tratamento das rinites e sinusites, embora não houvesse sido demonstrada diferença dos efeitos sistêmicos em comparação à administração oral'. Desde a sua introdução nos anos 70, os glicocorticóides de segunda geração com menos efeitos sistêmicos2,3,4 têm feito parte importante do arsenal para o tratamento das rinossinusopatias, principalmente nas de origem alérgica; sua utilidade e praticidade devem-se à facilidade de aplicação, à potente atividade antiinflamatória e aos poucos eventos adversos locais e sistêmicos.

No entanto, embora esta última afirmação seja de conhecimento dos profissionais dedicados ao tratamento dos problemas nasossinusais e respiratórios em geral, existem publicações que tendem a mostrar que na realidade este tipo de terapêutica não é totalmente inócua, relatando efeitos locais e sistêmicos de grau significativos,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16.

É o objetivo desta revisão realizar uma análise da segurança e do uso adequado dos corticosteróides tópicos intranasais mais utilizados atualmente (CETIN), conforme a literatura disponível.

CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS INTRANASAIS

Os corticosteróides são hormônios com 21 carbonos produzidos no córtex da glândula supra-renal, sendo identificados dois tipos - mineralocorticóides e glicocorticoides - tendo ação no metabolismo hidroeletrolítico ou dos carboidratos, respectivamente. O cortisol, principal glicocorticóide endógeno, foi o primeiro a ser sintetizado e a ser empregado sob forma terapêutica, tendo-se obtido excelentes resultados na artrite reumatóide; posteriormente, sua molécula foi modificada, dando origem a glicocorticóides com menos efeitos desfavoráveis. Desde então, diferentes alterações na estrutura básica levaram ao aprimoramento da sua ação antiinflamatória, procurando cada vez causar menos eventos adversos.

Mecanismo de ação anamatôrio.

A molécula glicocorticóide atravessa a membrana citoplasmática, ligando-se a um receptor hormonal específico presente no citoplasma, formando assim um complexo que por sua vez penetra no núcleo da célula influenciando o processo da síntese de proteínas, levando desta maneira à formação de proteínas específicas, alterando o processo de fagocitose e digestão celular, inibindo a migração celular ás áreas de inflamação, reduzindo os títulos de anticorpos

INTRODUÇÃO

Tumorais e atenuando a imunidade celular. Na resposta de hiper-sensiblilidade de tipo 1, particularmente presente na rinite alérgica, quando os corticosteróides são administrados intranasalmente, agem: inibindo a resposta imediata e tardia que se segue à provocação nasal com alérgenos; reduzindo o número de eosinófilos e basófilos nas amostras de secreção nasal; reduzindo o número de linfócitos CD4+ e CD25+ e a presença de mediadores; diminuindo a presença de células reativas a Interleucina 4 (1L-4), a qual é importante porque participa na síntese de IgE, na ativação das células T e na expressão de moléculas de adesão celular vascular (VOAM)".

Indicações terapêuticas nas rinites e sinusites

Os CETIN são considerados atualmente um pilar importante no tratamento das rinopatias inflamatórias, principalmente as de origem alérgica. Seu efeito antiinflamatório sobre a mucosa nasal inibe as fases imediata e tardia da resposta alérgica, sendo eficaz na redução da obstrução nasal, prurido, espirros e rinorréia; existem diversas publicações referentes a sua maior eficácia em relação ao cromoglicato e aos anti-histamínicos 8,9,20

Nas sinusites, acredita-se que os CETIN agem a nível do complexo ostiomeatal, diminuindo o edema, facilitando a drenagem e aeração dos seios paranasais; a sua utilidade é de maior importância no tratamento das sinusites crônicas e na profilaxia de sinusites recorrentes. Os CETIN são freqüentemente usados e têm demonstrado serem úteis no período pós-operatório das sinusites, prevenindo a recidiva de pólipos, formação de sinéquias e granulações`.

Como a sua ação não é imediata, com exceção da dexametasona, deve-se informar ao paciente quanto à demora do seu efeito.

Drogas Disponíveis

Os CETIN de uso mais freqüente e as suas principais características podem ser observados na Tabela 1.

A - Dexametasona

Foi dos primeiros corticosteróides a serem usados intranasalmente, tendo ação de curta duração; indicado no tratamento da rinite alérgica, polipose nasal associada a sinusites crônicas e rinosinusites de repetição; embora muitos CETIN novos tenham aparecido no mercado, seu uso é útil quando se requer um efeito rápido, sendo que alguns estudos recomendam seu uso para a polipose nasal.

Observa-se que o dobro da dosagem recomendada para dexametasona intranasal é equivalente a 0,6 mg da administrada via oral. Devido a esta margem estreita, atualmente seu uso é bastante limitado2'.

Nos Estados Unidos existem apresentações em veículo

A dose terapêutica máxima.

Do propelente fluorocarbonado; duas aplicações em cada narina três vezes ao dia equivalem a 1 miligrama do agente, sendo esta a dose recomendada para adultos2, preconizando-se seu emprego em esquema de redução gradual até uma ou duas aplicações, duas vezes ao dia`. A Food and Drugs Administration (MA) aprova seu uso a partir dos seis anos de idade`.
As apresentações encontradas em nosso mercado são em forma de solução para aplicação de gotas, às vezes misturadas a antibióticos ou vasoconstritor, devendo portanto ter seu uso limitado.

B - Beclometasona

É considerada corticosteróide de segunda geração, :sendo dos primeiros corticosteróides de uso tópico nasal com ampla margem de segurança. Quando usado na forma tópica intranasal, parte do agente pode ser deglutido, sendo posteriormente inativado em nível hepático22. Anteriormente, sua administração em veículo fluorocarbonado causava irritação local; atualmente, está disponível em veículo aquoso. A dosagem diária máxima recomendada para adultos e crianças acima de 12 anos é de oito aplicações, equivalentes aproximadamente a 336 microgramas ao dial' (cada jato proporciona 50 microgramas). Preconiza-se o uso de um jato em cada narina duas vezes ao dia; e, em casos de maior gravidade, três vezes ao dia por poucos dias, diminuindo-se a dosagem conforme a resposta terapêutica; alguns pacientes obtêm bons resultados com uma dose a cada dois diaS23. Seu efeito só é evidente após quatro a sete dias de uso e mantém-se por vários dias após ser suspenso 1. Kaliner 22 recomenda que seu uso para pacientes de 6 a 12 anos seja de uma aplicação em cada narina, três vezes ao dia, por 3 a 14 dias, reduzindo-se posteriormente até alcançar a menor dose possível; efeitos sistêmicos começam a ser observados com doses de 1.600 microgramas ao dia, ou seja, existe uma ampla margem de segurança`. Este fármaco está aprovado pela FDA para ser usado a partir dos 6 anos de idade`.

C - Flunisolide

Não está disponível no Brasil para uso nasal; nos Estados Unidos foi comercializado em veículo de propilenoglicol, o qual seria responsável pela queixa de ardor local em aproximadamente 45% dos pacientes; ultimamente a apresentação em veículo aquoso diminuiu significativamente estes sintomas; sua dosagem para crianças acima de 12 anos e para adultos é de duas aplicações em cada narina, duas vezes ao dia dando uma dose diária recomendada de 200 microgramas ao dial'. Seu início de ação pode demorar até uma semana e o efeito permanecer dias depois de suspenso; 50% da dosagem administrada intranasalmente alcança a circulação- sistêmica, não sendo metabolizado; observa-se supressão do eixo hipotâlamo-hipófise-adrenal com doses de 700 microgramas ao dia, o que dá unia ampla margem de segurança. A idade mínima para a qual a FDA recomenda seu uso é de 6 anos; desta idade até os 12 anos, cita-se que pode ser administrado aplicando-se um jato em cada narina três vezes ao dia por três semanas, reduzindo-se gradualmente a dose 22.

D - Acetonido de triancinolona.

É um derivado mais potente da triancinolona, sendo que seu efeito é notado 12 horas depois de iniciado. A dosagem recomendada é de duas aplicações em cada narina, uma vez ao dia 22 (cada jato, 50 microgramas); no esquema terapêutico, recomenda-se iniciar com a dose máxima e reduzir gradualmente até atingir 100 microgramas ao dia e manter resultados com a menor dosagem possível.

Doses de 440 microgramas têm demonstrado serem seguras, tendo-se observado diminuição do cortisol plasmático com doses de 3.200 microgramas, o que significa que a sua margem de segurança é bastante ampla 21. O FDA aprova seu uso só a partir dos 12 anos de idade, mas existem publicações que mostram a sua efetividade e segurança em crianças de 4 a 12 anos, com a posologia devidamente reduzida`.

E - Budesonide

É um CETIN com potência maior do que os agentes normalmente empregados. A dosagem recomendada é de 400 microgramas ao dia, sendo disponível no Brasil com sistema de administração em veículo aquoso; cada jato fornece aproximadamente 50 microgramas. Seus efeitos são similares aos da triancinolona, igualmente a sua margem de segurança`.

Preconiza-se um esquema terapêutica de duas aplicações em cada narina, de 12 em 12 horas, ou quatro aplicações em cada narina uma vez ao dia, reduzindo-se gradualmente a dose após três a sete dias, até a menor possível para manutenção; cita-se que pode ser usado a partir dos 6 anos de idade 22.

F - Fluticasoim

É o mais novo dos CETIN, com uma biodisponibilidade baixa e potência maior que a beclometasona. Encontra-se comercializado em veículo aquoso, com aplicador dosimetrado que proporciona 50 microgramas por jato; recomenda-se a dosagem de duas aplicações em cada

narina, uma vez ao dia, com dose de manutenção de uma aplicação em cada narina uma vez ao dia; estudos com esta droga têm demonstrado índices terapêuticos similares aos de outras drogas desta classe; sua margem de segurança é bastante ampla 22. Demonstrou-se que a fluticasona exerce pouca atividade esteróide sistêmica em doses intranasais de até 4.000 microgramas ao dia por sete dias24; afirma-se que seu baixo potencial de efeito sistêmico é devido ao metabolismo hepático, que leva a uma biodisponibilidade sistêmica baixa 15. A idade para seu uso é a partir dos 12 anos 22, embora existam publicações que sugerem a sua segurança a partir dos 4 anos de idade, em doses de 100 microgramas ao dia 21, 21.

EVENTOS ADVERSOS DOS CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS INTRANASAIS

Os possíveis eventos adversos dos CETIN podem ser divididos em locais e sistémicos, segundo Mabry (Tabelas 2 e3).

A - EVENTOS ADVERSOS LOCAIS

Secura e irritação nasal, formação de crostas, epistaxe, desconforto na garganta e cefaléia, são referidos por alguns dos pacientes que recebem este tipo de tratamento. autores como Mygind 3 tem relacionado estes sintomas ao veículo usado glicol, ou ao propelente de freôn. Berrylinh cita que a incidência destas queixas para budesonide, acetonido de triancinolona e fluticasone é de 1% a 9%, sendo que, atualmente, as apresentações em forma aquosa têm diminuído de maneira importante estes efeitos locais. Como estes podem evoluir para complicações, como a úlcera e a perfuração septal, este autor recomenda a suspensão do tratamento quando de sua aparição.

Um efeito adverso de gravidade maior e felicidade pouco freqüente é a úlcera e perfuração septal. Desde a introdução destes agentes para uso intranasal, a perfuração septal foi reconhecida como um possível efeito adverso; no entanto, a sua freqüência é rara. Soderberg-Warners reportam o caso de uma criança com 9 anos de idade que desenvolveu perfuração septal durante o uso de flunisolide - tópico intranasal, por oito meses, não sendo estabelecida a relação causa e efeito; esta autora cita um estudo clínico com 595 adultos tratados com flunisolide, no qual se encontrou perfuração septal em três pacientes que já tinham história prévia de comprometimento do septo nasal por cirurgia ou doença septal, e dois pacientes apresentaram ulceração da mucosa do septo nasal sem evolução a perfuração, mesmo não tendo sido suspenso o tratamento. Outros agentes também têm sido implicados em casos de perfuração septal, sendo descritos por Millerl dois pacientes que usaram TABELA 2 Possíveis Eventos Adversos Locais dos Corticosteróides Tópicos Intranasais dexametasona durante mais de dois anos; Berrylin' reporta um caso de perfuração septal com flunisolide e o adelgaçamento do septo notado tomograficamente num paciente em uso de dexametasona; este autor afirma que a forma de colocar o medicamenta dentro do nariz exerce um papel importante e recomenda dirigir a ponta do aplilicador lateralmente em direção aos cornetos, evitando assim seu contato com o septo e a aplicação do jato diretamente neste.

A fisiopatologia da perfuração septal por uso de CETIN não está bem estabelecida; os esteróide podem_ exercer um efeito blanching por vasoconstrição quando aplicados na pele; propõe-se que é possível que este fenômeno no septo leve à isquemia, necrose e perda de tecido.

Outro efeito potencial local atribuído aos CETIN é a candidíase rinofaríngea. Webb propõe que assim como os Corticosteróides tópicos inalados oralmente têm sido associados a este tipo de complicação em orofaringe, os de uso intranasal podem eventualmente vir a causar esta alteração em rinofaringe, mas não existem evidências na literatura; este autor reporta o caso de um paciente com 64 anos de idade com diagnóstico de leucemia linfocítica crônica que desenvolveu candidíase rinofaríngea durante o uso de beclometasona tópica intranasal, forma aquosa, por um ano e meio; teorizando-se que a imunodepressão da doença de base, associada ao uso prolongado de CETIN e antibióticos, alteraram a flora nasal normal, levando assim à candidíase localizada, sendo que esta persistiu após ter sido suspenso o CETIN.

Devido à sua utilidade no período pós-operatório em cirurgias de polipose nasal ou sinusectomias endoscópicas, estes esteróides também têm sido usados amplamente para evitar sinéquias e recidivas; Mostafá2', em um estudo comparativo com beclometasona e fluticasona pós-operatoriamente em pacientes submetidos a cirurgia endoscópica nasosinusal, reporta que 20% (seis de 30 pacientes) do grupo tratado com fluticasona tópica intranasal, acompanhado durante seis a 12 meses, desenvolveu pansinusite por bactérias gram positivas; sugere que o uso de fluticasona spray nasal pós-cirurgia endoscópica de polipose nasal recorrente, possa estar associado com uma alta incidência de sinusite aguda; Mabry` recomenda que para o tratamento de sinusites, devido os CETIN poderem inibir a resposta inflamatória de defesa local, sempre devem ser iniciados após um tratamento antibiótico.

B - EVENTOS ADVERSOS SISTÉMICOS

Mabry afirma que se deve estar alerta aos possíveis efeitos adversos dependentes da absorção sistêmica dos CETIN, principalmente quando o tratamento é a longo prazo, procurando evitar possíveis complicações como catarata subcapsular, glaucoma e outras não descritas na literatura até hoje para os CETIN, mas que podem ocorrer como efeitos adversos graves dos corticosteróides administrados por via sistêmica: hiperglicemia em diabéticos, irregularidades menstruais, taquicardia, hipertensão arterial sistêmica, irritação gastrointestinal ou ativação de doença acidopéptica, alterações psiquiátricas (desde insônia até psicose), flacidez muscular, osteoporose e necrose asséptica da cabeça do fêmur.

Devido a este temor, as preparações mais recentes procuram ter uma ampla margem de segurança entre a máxima dose terapêutica e o nível em que ocorre supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Este índice muda de um agente para outro, sendo os mais antigos com margem estreita, fato este importante de se ter em conta nas formulações.

Os efeitos sistêmicos são atribuídos a uma absorção do fármaco da mucosa nasal para a circulação sistêmica, o que exclui a sua passagem pelo fígado e conseqüente metabolização à substancias menos ativas; é citado que até cinqüenta por cento do agente pode ser absorvido pela mucosa das vias respiratórias altas, com referencias em relação ao flunisolide, mas não para a fluticasona e a triancinolona 24,28.

Existe também a possibilidade de que uma parte da droga seja deglutida em até oitenta por cento24, sendo posteriormente absorvida no nível intestinal, embora o metabolismo hepático leve à síntese de agentes menos ativos no caso de beclometasona, flunisolide, acetonido de triancinolona e fluticasona mas não para dexametasona`; portanto, o uso deste último fármaco deve ser restrito a casos nos quais seja possível a monitorização adequada, não ultrapassando a dosagem máxima é usando-o durante curto período de tempo.

Um efeito sistêmico não dependente da alteração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, embora raro, é a catarata subcapsular. Fraunfelder e Meyer, relatam 21 casos que desenvolveram catarata subcapsular posterior bilateral, provavelmente associada à administração inalada ou intranasal de beclometasona; vários pacientes deste relato usaram o fármaco por mais de cinco anos e em doses maiores que as recomendadas; nove dos 21 pacientes também receberam corticosteróide sistêmico. Na revisão de literatura destes autores foi encontrado um caso relacionado à administração de dexametasona intranasal durante três anos.

Também é citada como complicação a hipertensão intraocular (MO), manifestada por dor ocular, náuseas, vômitos e perda gradual da visão'°. Opatosky e colaboradores 2 reportam três pacientes que desenvolveram H10 durante tratamento com beclometasona inalada ou tópica intranasal; em dois pacientes a complicação regrediu após a suspensão do tratamento e um destes a apresentou novamente pelo uso de corticosteróide via oral; este autor afirma que o uso de CETIN pode levar a HIO em pacientes susceptíveis e recomenda a monitorização tonométrica durante o tratamento. Outro estudo realizado por Garbe'3 demonstrou similarmente este efeito com beclometasona tópica inalada em uma longa série de pacientes idosos que receberam o tratamento por três meses ou mais; afirma que o uso prolongado e de altas doses de corticosteróide tópico inalado incrementa o risco de HIO e de glaucoma de ângulo aberto, e também recomenda o controle da pressão intraocular durante este tipo de terapêutica. Estes autores citam que o mecanismo fisiopatológico está relacionado com o aumento da resistência ao fluxo de saída do humor aquoso; preconiza-se que a rede trabecular contém uma alta concentração de receptores esteróide, sendo demostradas alterações histopatológicas desta estrutura em olhos com HIO induzida por corticosteróides.

Com relação ao potencial efeito imunosupressar, Abzug e Cotton14 reportaram dois casos de crianças com varicela severa, após o uso de beclometasona tópica intranasal com dosagem normal (336 microgramas ao dia), para sinusite crônica; é citado que o CETIN produz imunosupressão, talvez por um efeito local na mucosa da rinofaringe durante a replicação viral inicial, podendo levar a uma viremia maior com manifestações graves. Em contraposição a esta hipótese, um estudo de Levy e colaboradores" mostrou que o uso a longo prazo de beclometasona inalada em crianças asmáticas (600 microgramas ao dia) não modificava os parâmetros de -imunidade celular.

Nos estudos destinados a determinar a segurança dos CETIN em relação a efeitos adversos sistêmicos, opta-se por monitorar os níveis de cortisol plasmático e urinário. Estes parâmetros não são afetados pelas dosagens de CETIN administradas correntemente, mas é importante ter em conta que muitos pacientes que recebem tratamento para rinite também podem estar usando corticosteróide inalado ou sistêmico, tendo assim uma dosagem maior do que a esperada, com maior probabilidade de efeitos sistêmicos.

Howland3" realizou um estudo com pacientes portadores de rinite perene, tratados durante um ano com fluticasone 200 microgramas ao dia, demonstrando que não existe evidência a longo prazo de efeitos no eixo hipotálamohipofise-supra renal, pela dosagem de cortisol plasmático e urinário, de 24 horas, estimulado por corsyntropin; também não foi encontrada presença de glaucoma, catarata subcapsular ou alteração na densidade e metabolismo mineral ósseo.

Outro estudo comparativo de Brannan e colaboradores3' não encontrou alterações do cortisol plasmático e do eixo hipotálamo-hipófise-supra renal, em 64 pacientes que receberam beclometasona intranasal, 168 microgramas ao dia, 336 microgramas ao dia ou placebo por 36 dias; no entanto, ocorreram modificações nos pacientes do grupo controle que receberam prednisolona 10 mg/dia, durante o mesmo período. Assim, a beclometasona na dosagem recomendada, não exerceu efeitos adversos sistêmicos.

Um estudo realizado por Whil é colaboradores3z, em que compararam budesonide e beclometasona tópicos intranasais em doses de 200, 400, 800 microgramas uma vez ao dia às 22 horas, e, 100, 2017 e 400 microgramas duas vezes ao dia de manhã e à noite, por quatro dias, não encontrou alteração significativa do cortisol plasmático naqueles pacientes que foram medicados uma vez ao dia, mas sim do cortisol urinário, que decresceu significativamente, naqueles pacientes que receberam 400 ou 800 microgramas de budesonide; nos pacientes que foram tratados com doses múltiplas observou-se redução do cortisol urinário depois de todas as doses de budesonide e da maior dose de beclometasona, ficando como conclusão que estas drogas apresentam diferentes capacidades de causar efeitos sistêmicos depois da sua administração nasal. Daí, como aplicação clínica, deve-se considerar sempre escolher a menor dose possível.

Recentemente lançado no Brasil, o acetonido de triancinolona também tem demostrado ser seguro em relação a efeitos sistêmicos relacionados ao eixo hipotálamo hipofise-adrenal, mostrando efeitos locais similares ao placebo33.

Concluindo, os corticosteroides tópicos intra-nasais são atualmente considerados como recurso terapêutico útil no tratamento das rinosinusopatias inflamatórias alérgicas e não alérgicas. A sua segurança tem sido demostrada em vários estudos; as publicações que relatam casos de efeitos adversos sistêmicos são escassas e isoladas. Recomenda-se seguir um esquema terapêutico, com as dosagens bem estabelecidas para cada um dos agentes, evitando-se deixar ao livre arbítrio do paciente; é importante também orienta-lo em relação ao método correto de aplicação do fármaco.

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* Aluno do Curso de Especialização de Otorrinolaringologia Pediátrica da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo.
** Professor Associado, Chefe da Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo

Endereço para correspondência: Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - Rua dos Otonis, 684 - CEP: 04025-001 - São Paulo - Brasil. Artigo convidado em 2 de agosto de 1997. Artigo aceito em 23 de novembro de 1997.

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