Versão Inglês

Ano:  1977  Vol. 43   Ed. 3  - Setembro - Dezembro - (2º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 183 a 199

EFEITOS DO ÁCIDO ETACRINICO ORAL NO SISTEMA COCLEAR DA COBAIA ****

Autor(es): * José Antonio A. Oliveira
** Graça Aparecida Cicilini
*** Marta Luiza de Souza

Resumo:
O objetivo deste trabalho foi estudar o efeito da droga considerada ototóxica; o ácido etacrínico, individualmente ou associado, sobre a estrutura e função dos receptores cocleares. A droga usada foi administrada em cobaias por via oral, em experimentos agudos e crônicos, em doses consideravelmente mais elevadas que as terapêuticas o que determinou a morte de muitos animais, especialmente nos experimentos agudos. A análise das alterações do aparelho coclear foi feita pela medição dos limiares do reflexo de Preyer induzido por estímulos sonoros de freqüências de 1, 2, 4, 6 KHz. As alterações morfológicas do epitélio receptor coclear foram estudadas com a técnica de preparações de superfície. Os dois métodos de análise citados se prestaram muito bem para avaliação dos resultados, confirmando a importância de sua aplicação em experimentos deste tipo. A administração do ácido etacrínico por via oral, em experimento agudo, provocou hipoacusia em todas as freqüências, a partir de 30 a 60 minutos, atingindo o máximo dentro de 2 horas e meia a 3 horas, com recu - peração variando de 12 a 32 horas. Nos experimentos crônicos o ácido etacrínico não alterou os limiares do reflexo de Preyer quando aplicado isoladamente. Associado, no entanto, com a aminosidina potenciou o efeito ototóxicos daquele antibiótico tanto aplicado isoladamente quanto com a aminosidina.

INTRODUÇÃO

Melvin, Farrelly, North (1.963) investigaram as propriedades diuréticas de uma nova droga, o ácido etacrínico, que é uma cetona insaturada derivada do ácido fenoxiacético ariloxiacético e não é relacionada estruturalmente a hidroclorotiazida ou outros diuréticos. Esta droga mostrou ser potente diurético em animais, (Baer e col. 1.962, 1.963) e no homem, inclusive, mais do que a hidroclorotiazida em pacientes edematosos (Melvin, Farrelly, North, 1.963).

A efetividade de droga e o modo de ação foram estudados por Cannon (1965), concluindo que tem pouca ação na filtração glomerular, atuando no bloqueio da reabsorção de sódio e cloro nas porções proximal e distai dos túbulos renais. Maher, Schreiner (1 965) concluíram que a droga é um potente diurético útil em pacientes com sindrome nefrótica, cirrose hepática, insuficiência cardíaca congestiva refratária e edema idiopático. Como efeitos adversos da droga, foram referidos: alterações no equilíbrio hidro eletrolíticos (Cannon, 1.965; Maher e Schreiner, 1.965) e coma hepática como conseqüência destas alterações; sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia (Cannon, 1.965; Maher e Schreiner, 1.965). Brest (1.965), Hagedom (1.965) relataram hipoglicemia sintomática, podendo entretanto ocorrer hiperglicemia (Cannon 1.965; Maher e Schreiner, 1.965).

COCL EOTOXICIDADE DO ÁCIDO ETACRINICO

A) ESTUDOS CLINICOS:

Devido a sua atividade diurética, o ácido etacrínico tem sido muito usado em pacientes edematosos, com isto vários autores tiveram possibilidade de observar casos de surdez após administração da droga, tendo sido o primeiro caso descrito em 1.965 por Maher e Schreiner, assinalando surdez transitória aguda após administração intravenosa. Os zumbidos precediam de modo geral a surdez, e esta, de 30 a 40 dB, era neuro-sensorial e transitória (Schneider e Becker, 1.966; Mathog e Klein, 1.969; Pillay, Schwartz, Aiwi, Kark, 1.969; Hanzelik e Peppecorn, 1.969; Johnson, Hamilton, 1.970; Meriwether, Mangi, Serpick, 1.971). Hanzelik e Peppecorn (1.969) relataram três casos de surdez permanente. 0 provável mecanismo de produção da surdez estaria relacionado com uma alteração na formação da endolinfa da cóclea, devida às mudanças no transporte de fluídos eletrolíticos (Schneider e Becker, 1.966).

B) ESTUDOS EXPERIMENTAIS ACIDO ETACRINICO ISOLADO.

Estudos histológicos e da função auditiva após a administração da droga têm sido feitos no homem e em animais, para análise das lesões e para uma conclusão definitiva sobre a reversibilidade da hipoacusia.

Com relação ao estudo da função auditiva várias técnicas tem sido propostas. O reflexo de Preyer foi utilizado por Quick e Duval(1.972), ERNESTRON (1.973), Crifó e Sidoli (1.972) observando todos estes autores, desaparecimento do reflexo logo após a administração da, droga, voltando a audição ao normal em vinte e quatro horas.

A técnica de registro de potenciais cocleares foi utilizada, em gatos (Mathog, Thomas e Hudson, 1.970; Brown e McEIwee, 1.972), em cobaias (Kohonen, Jauhiainen, Tarkkanen, 1.970; Silverstein e Yules, 1.971; Dilling, Nakashima, Snow, 1.973); em ratos (Bosher, Smith, Warren, 1.973) havendo depressão reversível dos potenciais cocleares em todos estes experimentos. McCurdy e col. (1974) demonstraram o efeito da insuficiência renal sobre a Oto toxicidade do ácido etacrínico, em cobaias, analisando os potenciais mícrofônicos; doses de 200/mg/Kg, que não tinham efeito em cobaias normais, nos animais nefrectomizados resultavam em depressão da função auditiva.

Outra técnica utilizada para estudos da função auditiva foi a de registro de potenciais evocados corticais, em gatos (Mathog e Matz, 1.972), em cobaias (Wallog, Anthony, Gibbons, 1.973).

Os primeiros autores observaram extinção dos potenciais evocados em tempos inversamente proporcionais à concentração da droga, sendo esta de pelo menos cinco vezes a dose recomendada para uso humano, também a duração da extinção estava relacionada com a dosagem da droga. Os últimos autores referiram depressão nos mesmos potenciais, quando aplicadas freqüências mais altas, de estimulação sonora; verificaram recuperação em 2 horas, tendo sido a depressão máxima 30 minutos após a administração. Todos estes resultados concordam com a descrição feita por Matz, Beal, Krames, em 1.969, que relataram ser a hipoacusia: a) neuro-sensorial; b) em altas freqüências, contrariando entretanto a referência de reversibilidade.

Os estudos histológicos realizados no homem e em diferentes animais, com diferentes técnicas, inclusive microscopia têm revelado lesões e desaparecimento de células externas em diferentes espiras da cóclea (Matz, Beal, Krames, 1.969; Mathog, Thomas, Hudson, 1.970; Quick, Duval, 1.970; Silverstein e Yules, 1.971; Nakai, 1.971; Federspil, 1.973); alterações na estria vascular (Dilling, Nakashima, Snow, 1.973). Apenas Kohonen e col. (1.970) asassinalam a ausência de alterações histológicas cocleares.

ÁCIDO ETACRINICO ASSOCIADO A ANTIBIOTICOS.

West, Brummett, Himes (1.973) estudaram os efeitos da associação de Kanamicina (400mg/Kg) aplicada em cobaias por via subcutânea e o ácido etacrlnico (400 mg/Kg) aplicado intravenosamente, após duas horas, analisando o registro de potenciais cocleares; estes decresceram após duas horas, tendo a avaliação após trinta dias mostrado que as depressões persistiam.

Outra associação realizada foi de 109`rmg/Kg de Kanamicina e 10 mg/Kg de ácido etacrlnico, em experimentas, agudos e crónicos (Prazma, Browder, Fisher, 1.974) verificando quedas do- potencial endococlear, maiores que os obtidos com as drogas aplicadas isoladamente.

MATERIAL E MÉTODOS

ANIMAIS EXPERIMENTAIS

Foram utilizadas 60 cobaias, obtidas do biotério geral da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo de lotes albinos e não albinos, com peso de 300 a 500 g., no inicio dos experimentos. Estas cobaias apresentavam reflexo de Preyer bem nítido. A cobaia prestou-se bem aos diferentes tipos de investigações propostas, principalmente porque permitiu as medidas dos limiares do reflexo de Preyer. A anatomia do osso temporal de cobaia, além disso, facilitou a dissecção da cóclea e órgão de Corti.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Via oral - para esta administração, foi utilizada uma técnica que permitisse a introdução da solução diretamente no estômago da cobaia, com uma sonda intraesofageana. A solução era injetada pela extremidade livre da sonda, não havendo asfixia ou perda da droga. 0 material e a técnica utilizada estão representados na figura 1.

F. 1 - Técnica de administração de drogas por via oral.

DROGA

0 ácido etacrinico (Edecrin) foi utilizado em. comprimidos de 50 mg. Estes comprimidos eram dissolvidos em 50 ml de água destilada. A concentração da solução usada na administração era de 1 mg/ml.

TÉCNICAS DE REGISTRO UTILIZADAS

MEDIDA DOS LIMIARES DO REFLEXO DE PREVER

Preyer, em 1.882, fez referência a um reflexo auditivo na cobaia: o movimento do pavilhão auricular em resposta à estimulação sonora. Denes e Kocker, em 1.961 concluíram que a medida do reflexo de Preyer era um teste de confiança para uma avaliação quantitativa da audição, desde que fosse excluído o alto grau de reverberação que existe na maioria das salas comuns. Mais recentemente, outros autores têm estudado a abolição do reflexo de Preyer com antibióticos ototóxicos, como a Kanamicina (Hawkins, 1.959; Manzo, 1.960) e outros (Kohonen, 1.965).

TÉCNICA UTILIZADA

Os sons eram gerados por 4 alto-falantes colocados no centro do teto de uma caixa cúbica de madeira de 40 cm de aresta (Figura 2). A parede anterior era de vidro, para tornar possível a observação da cobaia. Esta era colocada dentro de uma caixa de arame forrada com esponja, de modo a li mitar-lhe os movimentos. A caixa com a cobaia ficava no centro da base do compartimento de madeira a 30 cm dos alto-falantes. Os estímulos sonoros eram produzidos por um sistema constituído de um gerador de audiofreqüência, uma chave eletrônica comandada por um gerador de pulsos de duração variável, um atenuador de 0 a 125 dB em degraus de 1 d8, e um amplificador de potência de 35 W de saída. As freqüências utilizadas foram 1, 2, 4 e 6 KHz e a pressão acústica foi medida periodicamente com um microfone calibrado (General Rádio 1560-P5) e um voltímetro de corrente alternada (Eico 560 K). (Figura 3).

Fig. 2 - Caixa de estimulação acústica com a cobaia no seu interior.



Fig. 3 - Equipamento para estimulação acústica da cobaia.

Os sons pulsados (duração 50 ms) eram emitidos com intensidade gradativamente crescente até determinar a movimentação das orelhas do animal.

TÉCNICA DE PREPARAÇÃO DE SUPERFICIE DO ORGÃO DE CORTI

Esta técnica utilizada (Oliveira e Marseillan, 1.968; 1.969; 1.971; 1.976) adaptada da técnica de Engstron, (1.963), consiste na obtenção de preparações do órgão de Corti que permitem a observação da cito arquitetura normal e patológica das células ciliadas.

As cobaias são sacrificadas por decapitação, segue-se a dissecação rápida da cabeça até o isolamento a retirada do osso temporal.

O osso temporal é dissecado com instrumentos especiais até a exposição da cóclea sendo retirados o estribo e a bigorna. Duas aberturas são feitas na cóclea uma ao nível das janelas oval e redonda e outra próxiriia ao ápice da cóclea. Pelas aberturas é injetado o fixador e após, as peças pemanecem no mesmo durante tempos variáveis. Esta dissecação deve ser feita durante o menor tempo possível utilizando-se um microscópio de operações Zeiss.

Fixadas as cópias ainda com o microscópio Zeiss, disseca-se com instrumentos delicados o órgão de Corti nas diferentes espiras, preparando-se com ele lâminas que são fotografadas com um foto microscópio Zeiss com contraste de fase.

RESULTADOS

As cobaias eram tratadas em grupos, usando-se drogas, doses, vias de administração, associações e tempos de administração diferentes. Todos os dias, os animais eram pesados, e as doses diárias calculadas em relação ao peso atual.

A. INTOXICAÇÃO AGUDA

A1 ESTUDOS AUDIOLOGICOS

Foram formados dois grupos .1,2) de 5 cobaias que foram submetidas a uma única dose de ácido etacrínico por via oral.

As medidas-controle dos limiares do reflexo de Preyer foram feitas durante 10 dias antes da administração da droga nos próprios animais experimentais. Foram feitas medidas nas freqüências 2, 4, 6 e 8 KHz, sendo que nos gráficos ilustramos somente os resultados nas freqüências de 2 e 4 KHz. Após a administração da droga, foram feitas medidas do reflexo de Preyer em intervalos de tempos variáveis até 36 horas. Observou-se que até as primeiras 14-16 horas, a maioria das cobaias já tinham recuperado a audição, independentemente da dose administrada. 0 início da elevação dós limiares do reflexo de Preyer já ocorria na primeira hora.

Com a dose de 75 mg (grupo 1), a elevação dos limiares foi de aproximadamente 10 dB na freqüência 2 KHz e 14 a 18 dB na freqüência 4 KHz. Fig. 4.

Com 150 mg (grupo 2), as alterações foram maiores que com a dosagem anterior. Na freqüência de 2 KHz, a queda foi de 10-14 dB e em 4 KHz foi de 20 dB (Fig. 5). Recuperação foi observada em tempos variáveis de 14 a 36 horas nos 2 grupos.

Fig. 4 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer de uma cobaia que recebeu uma dose de 15mg/kg de ácido etacrínico oral.



Fig. 5 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer de uma cobaia que recebeu 150 mg!kg de ácido etacrínico oral.

A2 ESTUDOS HISTOLÓGICOS

Neste experimento, utilizou-se o ácido etacrínico, administrado nas cobaias, por via oral, em 4 grupos de animais:

Uma vez administrada a droga, as cobaias de cada grupo eram sacrificadas em intervalos de 2 a 48 horas, os temporais eram retirados para o estudo das preparações 'e superfície do epitélio do órgão de Corti e epitélio vestibular.

Não foram observadas lesões nas células ciliadas externas, internas ou nos pilares do órgão de Corti, em nenhuma das preparações, bem como não foram encontradas alterações na cito arquitetura do órgão de Corti. Na fig. 6, temos exemplos representativos da normalidade do epitélio do órgão de Corti.

Fig. 6 - Fotomicrografia em contraste de fase do órgão de Corti inalterado de uma cobaia que recebeu uma dose de 150 mg/kg de ácido etacrínico oral (1400 x).

B. INVESTIGAÇÕES CRÕNICAS

B1 INVESTIGAÇÕES AUDIOLÕGICAS

Foram utilizados dois grupos de 5 cobaias (7,8). Cada grupo recebeu por via oral doses diferentes segundo o quadro:

As cobaias foram submetidas a controle dos limiares do reflexo de Preyer durante duas semanas, antes do inicio da administração. Após o inicio da administração da droga, os limiares do reflexo de Preyer foram medidos diariamente, em todos os grupos, durante tempos variáveis, sendo em seguida as cobaias sacrificadas para exames histológicos.

Nos 2 grupos (7,8) observou-se que a maioria das cobaias mantinham os limiares normais e algumas chegaram a apresentar alterações de 10 a 20 dB, nas freqüências de 2 KHz e 4 KHz.

Com dose de 1,25 mg/kg (grupo 8), uma cobaia apresentou desníveis dos limiares do reflexo de Preyer de 15-20 dB na freqüência de 2 KHz, e de 2530 dB na freqüência de 4 KHz.

82 ESTUDOS HISTOLÕGICOS

As cobaias dos grupos 7 e 8 foram sacrificadas após o experimento.

As preparações histológicas pela técnica de preparações de superfície demonstraram normalidade da citoarquitetura do órgão de Corti em todas as espiras cocleares.

83 ASSOCIAÇÃO DO ÁCIDO ETACRINICO ORAL COM AMINOSIDINA INTRA-PERITONIAL

9 oram utilizados 3 grupos: 9, 10, 11, de cinco cobaias. Foram feitas as rneciic-m:; das limiares do reflexo de Preyer controle durante duas semanas antes da, administração da droga.

Tabela pág 193

As cobaias do grupo 9 cujos limiares do reflexo de Preyer foram medidos por 70 dias, mostraram desníveis acentuados, chegando a desaparecer em todas as freqüências entre 50-60 dias (Fig. 7).

Fig. 7 - Variação da medida dos limiams do reflexo de Preyer de uma cobaia tratada com 200 mglkg/dia de aminosidina (gabromicina).

As cobaias do grupo 10 foram acompanhadas ate 90-100 dias, não revelando variações irreversíveis nos limiares do reflexo de Preyer. (Fig. 8).

No grupo 11, as cobaias, recebendo a associação das drogas, apresentaram alterarxes nos limiares do reflexo de Prever,chegando ao desaparecimento er1 tempos variáveis de 20 a 30 dias (Fig. 9)

Fig. 8 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer de cobaia que recebeu 1,25 mg/kg/dia de ácido etacrinico (edecrin).



Fig. 9 - Variação dos limites do reflexo de Preyer de uma cobaia que recebeu 1,25 mg/kg de ácido etacrinico e 200 mg/kg de aminosidina (gabromicina) (edecrin).

ESTUDOS HISTOLOGICOS

As cobaias do grupo 10, após o sacrifício e estudo do órgão de Corti, não revelaram alterações no epitélio sensorial auditivo.

As cobaias dos grupos 9 e 1 c mostraram, após o sacrifício, degenerações nas células ciliadas do órgão de Corti bastante intensas (Fig. 10).

Fig. 10 - Fotomicrografia em contraste de fase do órgão de Corti, mostrando lesões degenerativas por ácido etacrínico associado à aminosidina (1400 x).

DISCUSSÃO

INVESTIGAÇOES AUDIOLOGICAS

A surdez por ácido etacrínico, em pacientes tratados com a droga, tem sido caracterizada como neuro-sensorial e reversív-l. (Maher e Schreiner, 1965; Schneider e Becker, 1966). Apenas Hanzeiik e -eppecorn (1969) relataram casos de surdez permanente. As investigações experimentais em animais, na maioria dos casos, concordam com os achados clínicos.

Grande parte dos experimentos têm sido realizados com a administração de uma única dose da droga. Variando a via de administração: endovenosa, intra muscular ou intraperitoneal, sendo também vários os animais usados, curro o gato, rato ou a cobaia. Os resultados são concordes independentemente da técnica de registro da função auditiva utilizada: registro de potenciais cocleares com eletrodos na jariela redonda, registro dos potenciais evocados corticais com eletrodos no córtex, medida dos limiares do reflexo de Preyer. A surdez se inicia geralmente logo após a administração, havendo recuperação em tempos variáveis.

Nossos resultados são semelhantes, utilizando uma via diferente, a oral. Nos experimentos agudos, houve alteração dos limiares do reflexo de Preyer em todas as freqüências, iniciando-se em 30 a 60 minutos e atingindo o máximo após 2 horas e meia a 3 horas, com recuperação em 12 a 32 horas. Estes resultados diferem dos de Matz, Beal, Krames, (1969) que referem ser a hipoacusia irreversível.

Estes autores relataram um caso apenas de uma paciente de 53 anos, que foi hospitalizada por cirrose hepática, e insuficiência renal aguda. Esta paciente recebeu, associada ao ácido etacrínico (50 mg), intravenosamente, 18 gramas de neomicina por via oral. Tendo a paciente falecido, foram feitos estudos histológicos do órgão de Corti pela técnica de secções seriadas, montadas em hematoxilina e eosina.

Os achados de irreversibilidade por estes autores podem ser explicados pelo estado geral do paciente e pela presença da insuficiência renal, o que determinaria uma acumulação maior da droga nos espaços labirínticos e a associação com a droga ototóxica. Poder-se-ia levar em conta ainda a via de administração endovenosa no homem, sendo que neste trabalho foi usada a via oral em cobaias. Não existem relatos de efeitos de administração crônica de ácido etacrínico. Utilizando a técnica citada anteriormente, encontramos desníveis acentuados dos limiares do reflexo de Preyer, em algumas cobaias, após 20 dias de aplicação diária da droga, maiores nas freqüências altas. A maioria, porém, conserva os limiares normais do reflexo de Preyer.

Quando associamos a aminosidina com o ácido etacrínico, os desníveis apareceram precocemente, em relação aos efeitos isolados das drogas indicando que há um efeito somatório entre aquela droga e o antibiótico. 0 ácido etacrínico determinaria alterações reversíveis no funcionamento da estria vascular e das células receptoras ciliadas. Estas células nestas condições seriam mais vulneráveis aos efeitos ototóxicos da aminosidina.

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Endereço dos Autores:
Dep. de Fisiologia - Faculdade de Medicina - Ribeirão Preto/SP.

NÓTULAS

Tradicionalmente os autores ensinam a realizar a incisão da membrana timpânica no quadrante póstero inferior, em sentido paralelo ao ânulus. No entanto temos realizado incisões perpendiculares ao ânulus. A vantagem desta incisão se refere a 3 pontos principais. Sangram menos, porque acompanham a direção da vascularização. São menos traumatizantes, porque não secionando ibras radiais que são as mais resistentes. Finalmente, no caso de uso de dreno de ventilação, a abertura da membrana timpânica se reduz apenas a uma fenda, fixando melhor o tubo.

Rudolf Lang
Porto Alegre/RS.

* Professor Livre-Docente de Fisiologia Animal e Humana da Faculdade de Filosofia Ciências e Letras da U.S.P. - Ribeirão Preto.
** Professor Livre-Docente contratado no Departamento de Oftalmologia e Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da U.S.P. - Ribeirão Preto. Estagiária bolsista do CNPQ no Departamento de Biologia da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras da U.S.P. - Ribeirão Preto.
*** Estagiária bolsista do CNPQ no Departamento de Biologia da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras da U.S.P. - Ribeirão Preto.
Trabalho realizado com auxílio do CNPQ e FAPESP.

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