Versão Inglês

Ano:  1982  Vol. 48   Ed. 3  - Julho - Setembro - (2º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 15 a 30

EFEITOS DO QUININO ISOLADO E ASSOCIADO A ANTIRIOTICOS LARIRINTOTOXICOS NA ESTRUTURA E FUNÇÃO LABIRINTICA

Autor(es): JOSÉ A. A. OLIVEIRA 1
GRAÇA A. CICILINI 2
MARTA L. SOUZA 2
MARIA H. ANDRADE 2

INTRODUÇÂO

O quinino é o principal alcalóide da cinchona, tendo sido usado pela. primeira vez em 1663, devido seus efeitos curativos. A planta foi introduzida na Espanha em 1639, sendo iniciado seu uso na Europa em 1640 e citada pela primeira vez, como medicamento, na literatura médica em 1643. Em 1677, foi incluído o medicamento na edição da London Pharmacopoeio como Cortex Pernanus. A droga é quase insolúvel na água fria, no estado puro, razão por que, dos sais de quinino, os mais usados são o cloreto e o sulfato (mais facilmente solúveis). O quinino foi empregado em terapia contra malária, várias formas de nevralgia, cefalalgia e febres, sendo atualmente usado em certas moléstias cardíacas hipertensivas. Vários autores têm assinalado sintomas cócleo-vestibulares devidos ao quinino. Assim, têm sido observados surdez e zumbidos, como os sintomas cocleares mais comuns (Kirchner, 1881; Schwabach, 1884; Ferreri, 1889; Wittmaack, 1903; Schutltz, 1887; Lasarew e Belikow, 1930; Taylor, 1934; Chryssicos e Yanoulis, 1938; Falbe-Hansen, 1941; Dewar e Mann, 1954; Hart e Nauton, 1964). A queda auditiva tem início em tempos variáveis de 30 minutos a quatro horas (Perron, 1887; Wittmaack, 1903; Lasarew e Belikow, 1930). Esta surdez é mais intensa para sons agudos (Ferreri, 1889; Wittmaack, 1903; Dewar, Mann, 1954) e neuro-sensorial (Kirchner, 1881; Forbes, 1943; Dewar e Mann, 1954; Scherbel e col., 1958). Falbe-Hansen, entretanto, em 1941, referiu tratar-se de surdez de transmissão. A hipoacusia determinada pelo quinino é reversível em 24 horas (Perron, 1887; Ferreri, 1889; Wittmaack, 1903; Falbe-Hansen, 1941; Scherbel, 1958) entretanto alguns autores consideraram permanente (Dewar e Mann 1954). Foram relatados casos de surdez congênita (Hart e Nauton, 1964; Taylor, 1934) quando o quinino foi administrado na gravidez. Os sintomas vestibulares têm sido menos relatados. Dentre eles, citam-se vertigens (Perron, 1887; Chryssicos eYanoulis,1938; Dewar e Mann, 1954), desequilíbrio (Chryssicos e Yanoulis, 1938; Hart e Nauton, 1964; Scherbel, 1958), nistagmo espontâneo (Chryssicos e Yanoulis, 1938; Falbe-Hansen, 1941), hipoexcitabilidade vestibular (Chryssicos e Yanoubs,1938; Hart e Nauton,1964). Alguns autores referem a reversibilidade dos sintomas (Perron, 1887; Falbe-Hansen, 1941; Scherbel e col. 1958).

Partindo das referências clínicas da labirintotoxicidade do quinino, vários autores realizaram estudos experimentais para esclarecer o tipo de lesão provocado pela droga e local afetado no sistema cócleo-vestibular. Assim, foram relatadas hemorragias no sistema cócleo-vestibular, em conseqüência de doses letais de quinino, administradas a gatos, cães, cobaias e camundongos. (Kirchner, 1881; Ferreri, 1889; Mosher, 1938). Outros autores assinalaram que o processo era isquêrnico (Gradenigo, 1892; Wittmaack, 1903; Blau, 1904; Haike, 1904; Orembowski, 1910). Foram descritas alterações na estria vascular (Ruedi, Furrer, Luthy, Nager, Tschirren, 1952, Schroeder e Hinsberg, 1916; Pellegrini e Nathan, 191; Hennebert e Fernandez, 1959). Foram demonstradas alterações nos grânulos de Nissl das células nervosas do órgão de Corti, degeneração do nervo acústico com neurite acústica degenerativa, alterações no gãnglio espiral, colapso da membrana tectorial, alterações vestibulares (Wittmaack,1906, 1912, 1919, 1936). Okanogi (1931), Falbe-Hansen (1941), Schroeder e Hinsberg (1916) Pellegrini e Nathan (1937), confirmaram os achados de Wittmaack com relação às lesões do gânglio espiral, entretanto Dederling (1948) encontrou gânglio espiral normal.

Vários autores descreveram, administrando quinino em vários animais, empregando diferentes técnicas histológicas, dosagens e vias de administração, degeneração inicial de células ciliadas externas do órgão de Corti mais acentuada nas espiras basais da cóclea, sendo que em tratamentos mais prolongados a degeneração atingia as espiras apicais, (Lurie, 1935; Covel, 1936; Pellegrini e Nathan, 1937; Falbe-Hansen, 1941; Ruedi, Furrer, Luthy, Nager, Tschirren, 1952; Hennebert e Fernandez, 1959; Hinohara, 1961). Um autor que não encontrou em cobaias modificações do órgão de Corti foi Okanogi (1931). Os efeitos vestibulares da administração do quinino foram pouco estudados. 0 primeiro autor a relatar alterações vestibulares foi Wittmaack (1936), tendo em 1948 Dederling descrito em cobaias várias reações vestibulares reversíveis como: deslocamento da cabeça no plano horizontal e frontal, desequilíbrio, desvio na marcha. Em 1953, Crema, analisando os registros dos movimentos da cabeça de cobaias, provocados por estímulos rotatórios, verificou que os mesmos diminuíam reversivelmente. Harada estudou, em 1970, a ação da droga nos receptores ampolares do canal semicircular posterior do sapo, in vitro, por métodos eletrofisiológicos, verificando inibição da atividade espontânea, das respostas a estimulação, até o bloqueio com doses crescentes, voltando os receptores à normalidade após lavagem.

MATERIAL E MÉTODOS

Para este trabalho foram utilizadas 84 cobaias de lotes albinos e não albinas, pesando 300 a 500g no início dos experimentos. Estas cobaias apresentaram reflexos de Preyer bem nítidos. A droga usada foi o bissulfato de quinino em solução de água destilada na concentração de 100 mg/ml. Esta solução foi conservada em geladeira. A administração foi realizada por via oral e intratimpânica.

Para avaliação da audição a técnica de registro utilizada foi a da Medida dos limiares do reflexo de Preyer (1822): os sons eram gerados por quatro alto-falantes numa caixa cúbica de madeira. Uma caixa com a cobaia ficava a 30 cm dos alto-falantes. Os estímulos sonoros eram produzidos por um gerador de audiofreqüéncia, um amplificador de potência de 35 W de saída. As freqüências utilizadas foram 1, 2, 4 e 6 KHz. Os sons pulsados(duração 50ms) eram emitidos com intensidade gradativamente crescente até determinar a movimentação das orelhas do animal.

Para o estudo da função vestibular foi usada a eletronistagmografia. Para o estudo das respostas vestibulares, utilizou-se um tipo de teste calórico e a prova rotatória sinusoidal amortecida com registros eletronistagmográficos.

Uma revisão ampla sobre a evolução dos métodos de registro eletronistagmográfico foi feita por Henrikson (1955).

Atualmente, a eletronistagmografia implica o registro dos seguintes parâmetros dos nistagmos: duração, amplitude, freqüência, velocidade angular das componentes lenta e rápida, latência e ritmo. Uma das técnicas por nós utilizadas para o estudo das respostas vestibulares ao estímulo térmico foi a desenvolvida por Marseillan, Grellet e Colafêmina (1969). Essa técnica baseia-se no registro eletronistagmográfico das reações oculares ao estímulo térmico, em cobaias preparadas para experimentos crônicos com eletrodos permanentes. A outra prova utilizada foi feita com estímulo rotatório pendular decrescente, em cobaias preparadas com eletrodos permanentes nos cantus dos olhos. A sistematização e a aparelhagem para aplicação desta técnica, nestes animais, foi desenvolvida por Oliveira (1977).

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA CALÓRICA

A cobaia, preparada com eletrodos permanentes, era colocada num suporte especial, construído de tal modo que lhe mantinha a cabeça em ângulo de 45° com o plano horizontal; assim o canal horizontal ficava em posição vertical, com a ampola para cima. A irrigação do conduto era feita com água a 10°C. Injetavam-se 2m1, através de um tubo de polietileno, que atravessava uma peça acrílica moldada para ajustar-se perfeitamente ao pavilhão auricular do animal. Outra perfuração na mesma peça permitia a saída de água do canal auditivo externo.

As respostas nistágmicas eram registradas com polígrafo, Hawlett-Packard 7702 B. Obtinha-se um traçado que representava a resposta labiríntica, e podia ser analisado em seus vários parâmetros: latência, duração, amplitude, freqüência, ritmo.


DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ROTATÕRIA SINUSOIDAL AMORTECIDA (OLIVEIRA, 1977)

A cobaia com eletrodos permanentes era colocada num suporte suspenso por uma mola.

O conjunto era então deslocado de sua posição de equilíbrio, ficando a mola em tensão. Uma vez libertado o conjunto, o suporte suspenso realizava angulações alternadas, estimulando alternadamente os dois sistemas vestibulares. Estas pendulações progressivamente iam-se amortecendo até a parada do conjunto. Durante as pendulações, o nistagmo alternante era registrado para estudo posterior.

TÉCNICA HISTOLÓGICA - PREPARAÇÃO DE SUPERFÍCIE

Foi utilizada a técnica de preparação de superfície, aplicada, divulgada e metodizada por Engstron, Ades e Hawkins (1963) e já empregada por Retzius (1884), Held (1926), Neubert (1952), Beck (1959) e Vinikov e Titova (1964). No Brasil começou a ser empregada com modificações (Oliveira e Marseillan, 1969; Oliveira e Marseillan, 1971).

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA EPITÉLIO COCLEAR (OLIVEIRA, MARSEILLAN, 1971)
Uma vez expostos os dois ossos temporais, eles são isolados e separados dos outros tecidos. Abre-se com os estiletes as janelas ovais e uma parte da parede óssea da primeira espira, de modo a formar uma abertura coclear superior e uma inferior. Através da abertura superior injeta-se fixador que circula no interior das espiras cocleares e sai pela abertura inferior. O fixador empregado foi a formalina a 10% em tampão fosfato 0,1M pH 7 (Oliveira, Marseillan, 1971). As cócleas, depois de preparadas, ficam no fixador em frascos etiquetados até a montagem posterior das preparaçoes do órgão de Corti. As manobras descritas são feitas com este reornicroscópio cirúrgico (otoscópio D.F. Vasconcelos). Em seguida, expõe-se as espiras cocleares de modo que a membrana basilar com o órgão de. Corti fiquem bem visíveis. A membrana basal e o órgão de Corti são descolados da lâmina espiral óssea com um estilete reto delicado, e os fragmentos sendo montados entre lâmina e lamínula em glicerina.

A preparação de superfície era então examinada ao microscópio de contraste de fase (fotomicroscópio Zeiss) e fotos eram tiradas para documentação dos achados. Os aumentos utilizados neste trabalho foram de 560 e 1400 durante o exame das preparações, procurava-se observar as lesões nas células ciliadas internas, nos pilares, nas células chiadas externas e nas células suportes do órgão do Corti, (células de Deiters, de Hansen e de Claudius). Observava-se também o número de células lesadas e a localização das lesões.

EPITÉLIO VESTIBULAR - (OLIVEIRA, 1979)

Preparação da peça - Os primeiros tempos desta fase da técnica foram idênticos aos descritos anteriormente para a "Técnica de preparações de superfície do órgão de Corti".
(Oliveira, Marseillan, 1971).

Efeitos do Quinino Isola E Associado a Antibióticos Labirintotóx ic na Estrutura e Função Labiríntica Fixação das estruturas vestibulares - Para isso fez-se uma larga abertura da parte basal da cóclea ao vestíbulo. Esta abertura atingia a janela oval e redonda, formando uma só abertura ampla, expondo-se assim o labirinto membranoso onde se via o sáculo e o utrículo. Após a abertura, injetava-se lentamente o fixador formalina 10% em tampão fosfato O,1M pH 7,0 (Oliveira, Marseillan, 1969). Todas estas manobras descritas eram feitas ao estereomicroscópio cirúrgico (otoscópio D.F. Vasconcelos). Manobras eram feitas para remoção da parede lateral do vestíbulo e a parede das ampolas ósseas dos canais semicirculares. Deste modo havia exposição do sáculo, utrículo e das três ampolas membranosas nos canais semicirculares. 0 epitélio sensorial vestibular era separado da peça para exame ao microscópio de contraste de fases.

RESULTADOS

A) INTOXICAÇÃO AGUDA

A. Estudos Audiológicos

Foi utilizado um grupo (1) de cinco cobaias. Estas cobaias receberam por via oral doses únicas
de 500mg de bissulfato de quinino. As medidas-controle dos animais foram feitas diariamente nos próprios animais do experimento, durante duas semanas antes da administração da droga. As variações máximas das medidas em relação ao valor médio foram de 6 dB.

Após a administração oral da droga, as medidas dos limiares do reflexo de Preyer foram realizadas em intervalos de 30 minutos até a morte das cobaias, o que ocorria após duas a três horas. Aumento dos limiares do reflexo de Preyer ocorreu em 30-60 minutos em todas as freqüências, sendo que em 4 e 6 KHz o reflexo desapareceu.

A figura 1 mostra resposta típica.

Fig. 1 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer após administração de dose única de quinino.

A2. Estudos Histológicos

As preparações das cobaias do grupo 1 não revelaram alterações nas células sensoriais e na arquitetura dos epitélios citados, como mostram as figuras 2 e 3.

Fig.2 - Fotomicrografia em contraste de fase da segunda espira do órgão de Corti, mostrando citoarquitetura normal em uma coligia tratada com dose única de 500 mg/kg de quinino (1.400 X).



Fig.3 - Fotomicrografia em contraste de fase, mostrando o epitélio vestibular normal da mácula utricular de uma cobaia tratada com dose única de 500mg/kg de quinino (1.400 XJ).

A3. Administração Intratimpânica

Neste experimento, o quinino foi administrado na dose de 2 mg a quatro grupos, no total de 16 cobaias, diretamente na bula timpânica direita, de acordo com a técnica descrita anteriormente.

Em todas as cobaias foi administrada a droga somente no ouvido direito; o esquerdo foi o controle Neste experimento, dissolveu-se o bissulfato de quinino em água, e o sulfato de quinina em álcool etílico, por dificuldade
de solubilidade do último. Antes de sacrificar os animais dos grupos 4 e 5, notou-se que estes apresentavam acentuado desequilíbrio e presença de nistagmo para o lado oposto ao da administração da droga.

As cobaias foram sacrificadas após tempos variáveis de 12 a 24 horas para exames do órgão de Corti e epitélio vestibular.

Cobaias tratadas com água destilada ou álcool etílico apresentaram citoarquitetura coclear e vestibular normais. Os ouvidos dos animais tratados com quinino apresentaram sérias lesões no órgão de Corti e epitélio vestibular, enquanto o outro ouvido de cada animal que não recebeu a droga (ouvido controle) apresentou células normais.

As cobaias tratadas com lmg de sulfato de quinino dissolvido em álcool etílico (grupo 5) apresentaram lesões mais intensas que as tratadas com bissulfato de quinino (grupo 4). Em certas regiões, as células ciliadas desapareciam completamente e em outras, apareciam células lesadas com as típicas "asas de borboleta" em todas as espiras. As células ciliadas internas, em sua maior parte, estavam conservadas. No epitélio vestibular, observaram-se lesões extensas com redução acentuada do número de células receptoras, como mostram as figuras 4 e 5.

Fig. 4 - Fotomicrografia em contraste de fase mostrando lesões acentuadas do órgão de Corti na primeira espira coclear de uma cobaia tratada com 2mg de quinino intratimpânico. (1.400 X).



Fig.5 - Fotomicrografla em contraste de fase, mostrando diminuição do número de células do epitélio vestibular (crista ampolar) tratado com 2m de quinino intratimpánico (1.400 X).

B) INTOXICAÇÃO CRONICA

B1. Estudos Audiológicos

a) Administração oral crônica isolada

Neste experimento foram utilizados cinco grupos de animais (6), (7), (8), (9) e (10) com o seguinte plano de administração da droga:

As cobaias dos cinco grupos foram submetidas a medida-controle dos limiares do reflexo de Preyer durante duas semanas, e os limiares do reflexo de Preyer foram medidos diariamente após o início da administração da droga até 220 dias em algumas cobaias.

Nos grupos 6, 7 e 8, os limiares do reflexo de Preyer variaram no decorrer do experimento, entretanto sempre oscilando em torno do valor normal (Fig. 6).

Nos grupos 9 e 10, as cobaias também não tiveram modificações nos limiares do reflexo de Preyer. Observou-se que, nestes grupos, as cobaias eram menos resistentes, morrendo mais precocemente do que as dos grupos anteriores. Isto mostra que doses de 200 a 300 mg/kg são altamente tóxicas para os animais. Apresentavam estas cobaias nistagmo e desequilíbrio corporal, locomovendo-se por rastejamento e sem direção.

b)Administração oral crônica associada com estreptomicina

Neste experimento, foram utilizados dois grupos de cobaias.

As cobaias dos grupos 11 e 12 foram submetidas, antes da administração, a medidas-controle do reflexo de Preyer durante duas semanas. Após o início da administração, os limiares do reflexo de Preyer foram medidos todos os dias até 110-130 dias. Os limiares das cobaias do grupo 11 permaneceram inalterados todo o tempo. Resposta típica é encontrada na Fig. 7.

As cobaias do grupo 12 que receberam estreptomicina associada ao quinino foram submetidas a medidas dos limiares do reflexo de Preyer todos os dias, durante 110 e 130 dias. Também nestas cobaias, os limiares permaneceram inalterados após 25 dias. As cobaias foram sacrificadas para estudos histológicos do órgão de Corti e epitélio vestibular.

Fig 6 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer de uma cobaia tratada com quinino oral 250mgl kg/dia.



Fig. 7 - Variação dos limiares do reflexo de Preyer, em diferentes freqüências, de uma cabaia que recebeu por via intraperitoneal 1OOmg/kg/dia de estreptomicina.

c) Administração oral crônica de quinino associada e aminosidina parenteral

Foram utilizadas as cobaias dos grupos 13 e 14. As cobaias foram sacrificadas, e as cócleas e órgão
de Corti foram dissecados para a montagem e estudo das preparações de superfície.

As preparações histológicas das cobaias do grupo 13 revelaram anormalidade nos epitélios vestibulares que apresentaram diminuição do número de células. O órgão de Corti mostrou lesões severas, com desorganização completa da citoarquitetura do órgão de Corti e desaparecimento de grande número de células ciliadas externas em todas espiras cocleares. As lesões estenderam-se às três fileiras de células ciliadas externas. Fig. 10. As cobaias do grupo 14 mostraram, nas preparações histológicas do órgão de Corti, os mesmos tipos de alterações que as do grupo anterior. O epitélio vestibular, nestas cobaias, apresentou lesões semelhantes às do grupo 13.

Fig. 10 - Fotomicrografia em contraste de fase do órgrto de Corti de cobaia tratada com 100mg kg dia de aminosidina.

B3. Estudo E1etronistagmográfico

Prova Calórica

Em dois grupos, 15 e 16, de cinco cobaias foi administrado o quinino, por via oral, diariamente, segundo o esquema.

Estas cobaias haviam sido submetidas, durante duas semanas, a provas calóricas, cada dois dias, para se estabelecer o valor médio da freqüência máxima do nistagmo. Em intervalos de tempos, que variavam de dois a quatro dias, eram feitas as provas calóricas e registros eletronistagmográficos, e os valores obtidos eram calculados em porcentagem em relação ao valor prévio, considerado 100%.

Nos grupos 15 e 16, as alterações na freqüência nistagmática foram mínimas durante todo o tratamento.

Prova rotatória sinusoidal amortecida

No grupo 17, de cinco cobaias, administrou-se 200mg/kg/dia de quinino por via intraperitoneal, em cada duas semanas. Após o início da administração, a prova era feita cada três dias. Durante 50-60 dias de tratamento, comparando-se as curvas do número de batimentos nas diferentes pendulações, durante a prova, em diferentes dias, concluiu-se que não houve grandes alterações, indicando que o sistema vestibular continuava funcionando normalmente como antes da administração. Isto pode ser observado na Fig. 11. No gráfico foram lançadas apenas três curvas representativas de três provas realizadas durante o tratamento.

Fig. 11 - Curvas de variação da fregiééncia máxima do nistagmo, durante provas rotatórias sinusoidais amortecidas, em uma cobaia que recebeu 200ntg/kg/dia de quinino.

DISCUSSÃO

Ototoxicidade do Quinino

Investigações Audiológicas

Reversibilidade da hipoacusia, em 24 horas, foi relatada por: Perron (1887); Ferreri, (1889); Wittmaack (1903); Falbe-Hansen (1941); Scherbel (1958). Apenas Dewar e Marin (1954) citaram perda auditiva permanente. No presente experimento, aplicando-se dose única de 500hng/kg de quinino, não foi possível o estudo da recuperação auditiva, em virtude da morte das cobaias em poucas horas, o que não aconteceu nos experimentos dos autores citados que aplicaram doses menores. Foi possível, entretanto, verificar que os desníveis dos limiares do reflexo de Preyer foram maiores nas freqüências de 4 e 6 KHz, iniciando-se em 30 minutos e atingindo o máximo em duas ou três horas, concordando com os achados de Lasarew e Belikow (1930) no homem. Nos experimentos crônicos, utilizando doses menores (50 a 300mg/kg), aplicadas diariamente por via oral, não foram encontradas alterações nos limiares do reflexo de Preyer. A associação do quinino com a estreptomicina não provocou alterações nos limiares auditivos; entretanto, com a aminosidina (gabromicina), houve potenciação da ototoxicidade desta droga pelo quinino.

Isto demonstra que o quinino, mesmo não provocando alterações irreversíveis, pode sensibilizar as células receptoras, tornando-as mais vulneráveis aos efeitos lesivos dos antibióticos ototóxicos. Este fato tem uma aplicação clínica importante: a administração da droga deve ser evitada em pacientes que estão em tratamento com aqueles antibióticos.

Investigações Histológicas

Nos estudos histológicos, realizados pela técnica de preparações de superfície em experimentos agudos, não foram demonstradas lesões no epitélio do órgão de Corti, da mácula utricular, ou das cristas ampolares dos canais semicirculares, o que está de acordo com a reversibilidade da hipoacusia.

Estes resultados concordam com Okanoji (1931), que utilizou cobaias. Entretanto, diferem de autores que referem alterações no órgão de Corti (Lurie, 1935; Pellegrini e Natan 1937; FalbeHansen, 1941; Ruedi e co1.,1952; Dederling, 1948; Hinohara, 1961). Esta divergência de resultados poderia ser devida à utilização de vários tipos
de animais com sensibilidades diferentes à ação da droga; às diferentes vias de administração; à aplicação de variadas técnicas experimentais.

A aplicação do quinino por via timpãnica provocou alterações acentuadas no epitélio receptor coclear e vestibular, provocando lesões cocleares principalmente nas células ciliadas externas das espiras basais, concordando com Hennebert e Fernandez (1959) que utilizaram a mesma via.

O efeito lesivo do quinino por via intra-timpãnica poderia ser explicado pela penetração rápida da droga pela janela redonda nos líquidos labirínticos. com conseqüente concentração neste local, provocando as lesões. Isto viria corroborar a hipótese aventada de que a ototoxicidade de uma droga estaria na dependência da velocidade de metabolização e eliminação da mesma, isto é, da sua concentração nos fluidos labirínticos
(Stupp, 1967).

As células ciliadas externas são mais ricas em desidrogenase succínica do que as internas, sugerindo uma maior atividade metabólica. As células com atividade metabólica mais alta teriam maior velocidade de aquisição da droga, levando a uma maior vulnerabilidade das células ciliadas externas encontradas nestes experimentos. Outro fato importante é que a atividade das enzimas respiratórias é maior nas espiras inferiores, o que explicaria a maior sensibilidade desta região coclear.

Investigações Eletronistagmográficas

Com as provas calóricas e pendular, utilizadas neste trabalho, a administração crônica de quinino, em cobaias, não provocou alterações na freqüência nistágmica.

Os efeitos vestibulares do quinino têm sido pouco estudados. No homem foram descritos: desequilíbrio (Chryssicos e Yanoulis, 1938; Hart e Nauton, 1964; Scherbel, 1958) e hipoexcitabilidade vestibular reversível (Dederling, 1948; Crema, 1953). Harada, em 1970, verificou nos receptores ampolares da rã, por métodos eletrofisiológicos, inibição reversível da resposta vestibular. Os resultados comentados não concordantes. se devem à utilização de diferentes animais de experimentação, vias e tempo de administração, técnicas de registro.

Resumindo, o quinino é tóxico ao sistema coclear e vestibular, quando aplicado no ouvido médio. Em grandes doses em aplicação única, pode alterar reversivelmente a função auditiva sem lesão das células receptoras. Com exceção de alguns casos de susceptibilidade individual, a droga, aplicada cronicamente, não afeta o sistema coclear e vestibular. Pode, entretanto, tornar aqueles receptores mais vulneráveis a outros agentes labirintotóxicos.

A ototoxicidade do quinino em cobaias é muito semelhante à do salicilato (Oliveira, 1971).

A administração do salicilato de sódio, em uma única dose, por via intraperitoneal, produziu também hipoacusia reversível, maior nas freqüências altas. A administração crônica de cada droga não provocou alterações na função auditiva ou nas células receptoras ciliadas do órgão de Corti. Os resultados, com relação ao sistema vestibular, também foram semelhantes, pois a administração crônica do salicilato não induziu alteração da freqüência nistágmica durante a sua aplicação. Por via intratimpânica o salicilato de sódio e o quinino provocaram comprometimento da função vestibular representado por lesões intensas nos receptores vestibulares.

A hipoacusia reversível e maior nas freqüências altas, provocada pelas duas drogas, sugere alterações periféricas do órgão de Corti ou nervo acústico. A intoxicação pelo quinino, pela sua semelhança com a intoxicação salicílica, pode também ser comparada a uma crise da doença de Ménière, onde a hipoacusia é mais acentuada para os tons agudos (Oliveira, 1971), sugerindo que sua ação seja intralabiríntica.

Para explicar as alterações labirínticas citadas, foram propostas várias causas, tais como: hemorragias no sistema cócleo-vestibular (Kirchner, 1881; Ferreri, 1889; Mosher, 1938); isquemia no mesmo sistema (Gradenigo, 1892; Wittmaack, 1903; Blau, 1904; Orembowski, 1910); lesões na estria vascular (Ruedi, Furrer Luthy, Najer, Tichirren, 1937; Hennebert e Femandez, 1959). A droga poderia atuar no metabolismo das células ciliadas e da estria vascular, por inibição enzimática temporária ou permanente, conforme as doses e vias utilizadas. Esta ação bioquímica, inibindo enzimas celulares, alteraria as propriedades bioelétricas do dueto coclear, ou ainda modificaria o metabolismo da estria vascular, provocando elevação dos limiares auditivos, mesmo com as células ciliadas normais, havendo redução do potencial bioelétrico da estria vascular.

Numa segunda hipótese, comparando o quinino com o salicilato, a sua ação se exerceria pelo aumento da pressão intralabiríntica com dilatação do dueto coclear, do sáculo e utrículo, sem lesão nas células ciliadas, assemelhando-se também com a doença de Ménière, pois o quadro audiométrico no homem e na cobaia é similar.

RESUMO

Os efeitos cocleares e vestibulares da administração de quinino por via oral em experimentos agudos e crônicos foram estudados em 84 cobaias.

Os efeitos da associação da droga com antibióticos ototóxicos sobre os mesmos sistemas foram pesquisados. Os efeitos fisiológicos cocleares foram estudados pela medição dos limiares do reflexo de Preyer induzido por estímulos sonoros de freqüência de 1, 2, 4, 6 KHz. Os efeitos vestibulares foram estudados utilizando-se o registro elétrico do nistagmo calórico em cobaias com eletrodos implantados nos ângulos externos das órbitas e do nistagmo per-rotatório induzido por estimulação rotatória pendular. As investigações de lesões do epitélio sensorial coclear e vestibular foram realizadas com a técnica de preparações de superfície.

O quinino, administrado numa única dose por via intraperitoneal, determinou hipoacusia principalmente nas freqüências de 4 e 6 KHz em duas ou três horas. A administração do quínino por via intratimpdnica provocou lesões nas células do órgão de Corti. Nos experimentos crônicos o quinino não alterou os limiares do reflexo de Preyer quando aplicado isoladamente. Associado no entanto com a aminosidina potenciou o efeito ototóxico daquele antibiótico. Administrado em dose única por via intratimpânica provocou lesões do epitélio vestibular. Administrado diariamente, não determinou alteração do nistagmo nem lesão nos registros vestibulares.

SUMMARY

Auditory and vestibular effects of isolated and associated quinine with ototoxic antibiotic.

The auditory and vestibular effects of acute and chronic administration of quinine by intraperitoneal and intratympanic routes were studied in 84 quinea pigs. The cochlear function was measured by the Preyers reflex. The animals that received single dosage presented after two or three hours an elevation of audition that received single dosage presented after two or three hours an elevation of audition thereshold in high frequency (4 and 6 KHz). The chronic administration of quinine did not modify the vestibular responses. Surface preparations were made of cochlear and vestibular celts. With intratympanic administration alterations were induced in the cytorchitecture cochlear. Tlre quinine administration with aminosidine increased the ototoxic effects of the antibiotic.

BIBLIOGRAFIA

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Trabalho realizado com auxílio da FAPESP e CNPq.

Endereço dos autores
FACULDADE DE FILOSOFIA, CIÊNCIAS E LETRAS DE RIBEIRÃO PRETO, USP
14 100 - Ribeirão Preto - SP - Brasil

1 - Professor Adjunto do Departamento de Biologia da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, USP e Professor Adjunto contratado - Departamento de Oftalmologia-otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP.
2 - Estagiárias bolsistas do CNPq.

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