Versão Inglês

Ano:  1982  Vol. 48   Ed. 2  - Abril - Junho - (5º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 33 a 39

A LINCOMICINA NO TECIDO AMIGDALIANO. SEUS NIVEIS SÉRICOS E TISSULARES. CORRELAÇÕES CLÍNICA, BACTERIOLOGICA E HISTOPATOLOGICA

Autor(es): OTACILIO LOPES 1
IGOR MIMIÇA 2
JOSÉ CARLOS GODINHO 3
NEY PENTEADO DE CASTRO JR. 4
IVO BUSSOLOTI FILHO 5
JOSÉ EDUARDO LUTAIF DOLCI 5
LUIZ TADEU MARQUES VICENTIN 5
LYCIA JENE MIMIÇA 6
ROBERTO PAES 7

Resumo:
Os autores estudaram 20pacientes, submetidos a cirurgia de amígdalas. Para um grupo de pacientes foi administrada uma única dose de lincomicina uma hora antes da cirurgia e para outro grupo, uma hora, 6 horas e 12 horas antes da cirurgia. Foram estudados os níveis séricos e tissulares amigdalianos da lincomicina. De cada amígdala, além da dosagem, foi feito um exame hístopatológíco e bacteriológico. Correlações clínicas, histopatológicas e bacteriológicas são apresentadas e discutidas.

INTRODUÇÃO

A lincomicina é um antibiótico de largo espectro, utilizado na clínica diária há mais de 10 anos. Suas indicações são amplamente divulgadas, e, especialmente em nosso território, esta droga é bastante utilizada.

Sua segurança foi demonstrada pelos inúmeros trabalhos clínicos e comprovada pelo seu emprego ao longo dos anos.

A administração da lincomicina, por via parenteral, tem sido recomendada em casos de variada gravidade, podendo ser repetida a critério do especialista e de acordo com a severidade da infecção. Quando por via oral, a dose indicada deve ser administrada a cada seis a oito horas, longe das refeições, a fim de oferecer níveis séricos seguros.

Com grande freqüência esta droga é indicada, para o tratamento das infecções agudas do anel linfático de Waldeyer, especialmente em pacientes que apresentam algum fenômeno de alergia às penicilinas, ou ainda quando suspeita-se de que o quadro infeccioso não é de origem estreptocócica, onde a penicilina ainda parece ser a medicação de primeira escolha.

Seriam terapêuticos os níveis séricos de lincomicina, assim como sua concentração na amigdala, em uma única dose diária? Doses repetidas de lincomicina determinariam níveis maiores e mais eficazes no tecido amigdaliano? Os níveis séricos com dose única e com- doses múltiplas seriam diferentes'?

OBJETIVOS

1 - Determinar a concentração sérica e tissular de lincomicina e comparar estas com as concentrações inibitórias mínimas das bactérias habitualmente produtoras de amigdalites.

2- Determinar se existe impregnação tecidual maior por parte do antibiótico após várias doses da droga.

3 - Determinar a flora bacteriana presente nas amígdalas em casos de infecção crônica neste tecido e a sua modificação com a administração do antibiótico.

4- Determinar as características histopatólógicas das amígdalas cronicaniente inflamadas comparativamente em adultos e crianças, especialmente o aspecto dos elementos linfóides imunologicamente importantes.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram estudadas 10 crianças (idade inferior a 10 anos) e 10 adultos (idade superior a 18 anos) escolhidos ao acaso, dentre pacientes com indicação cirúrgica de adenoamigdalectomia ou amigdalectomia, sob critérios extremamente rigorosos. Entre estes critérios predominou o de infecções repetidas e íncontrolàveis, com acentuada repercussão para o estado geral dos pacientes.

Estes dois grupos de pacientes "A" e "C,. foram divididos em dois subgrupos "A-I" e "A-3" e "C-I" e "C-3". O grupo A-1 recebeu uma única dose de 600 mg de lincomicina IM uma hora antes de ser submetido a amigdalectomia. O grupo A-3 recebeu três doses de 600 mg,l2, seis e uma hora antes da amigdalectomia. Os grupos C-1 e C-3 foram do mesmo modo submetidos a aplicação de lincomicina, sendo que estes, na dose de 300 nig IM. O grupo C-1 recebeu unia única aplicação uma hora antes da cirurgia e o grupo C-3, doses de 300 mg, 12, seis e uma hora antes da operação.

No ato cirúrgico retirou-se uma amostra de sangue para dosagem do nível sérico da lincomicina. Uma das amígdalas foi enviada ao exame histopatológico e a outra, para cultura e determinação de níveis teciduais de lincomicina.

As dosagens de lincomicina no soro e no tecido amigdaliano foram realizadas pelo Laboratório de Microbiologia e Imunologia da Santa Casa de São Paulo, assim como os exames bacteriológicos.

Os exames histológicos foram efetuados pelo Dr. Roberto- Paes do Serviço de Iniunopatologia do Departamento de Ciências Patológicas da Santa Casa de São Paulo.

RESULTADOS

l. Níveis de lincomicina na amígdala e no soro:

Grupo C-1

1.a. Níveis tissulares amigdaliano no grupo de crianças, com uma única aplicação, uma hora antes da cirurgia:

C-1.1 = 2,45 mcg/ml
C-1.2 = 4,35 mcg/ml
C-1.3 = 3,04 mcg/nil
C-1.4 = 3,80 mcg/ml
C-1.5 = 4,50 mcg/ml

Considerando-se que a dose inibitória mínima para o Staph. aureus é de 0,38 a 6,2 mcg/ml, assim como para os demais germes comumente localizados na amígdala (Kaplan et al.) (1), os níveis alcançados no tecido amigdaliano com uma única dose, no grupo estudado, foram satisfatórios. Em nenhum caso a dosagem esteve abaixo do valor mininio considerado.

Grupo C-3

l.b. Níveis tissulares amigdalianos em crianças, com doses múltiplas (12, 6 e I hora antes da cirurgia):

C-3.1 = 3.30 mcg/mil
C-3.2 = 5,30 mcg/nil
C-3.3 = 3,38 mcg/ml
C-3.4 = 0,81 mcg/ml
C-3.5 = 0,27 mcg/ml

Neste grupo, apesar dos pacientes haverem, recebido doses repetidas do antibiótico, sua dosagem no tecido amigdaliano não se mostrou muito diferente do grupo ,interior que teve uma única aplicação. Submetemos estes valores a uma análise estatística que revelou não haver significância nas diferenças encontradas. Em um paciente deste grupo a dosagem tissular amigdaliana foi inferior à dose inibitória míninia para o Staph. aureus.

Grupo C -1

1.c. Níveis Séricos de lincomicina no Grupo C-1 (uma única dose do antibiótico em crianças):

C-1.1 = 7,00 mcg/ml
C-1.2 = 5,60 rncg/ml
C-1.3 = 4,20 mcg/ml
C-1.4 = 9,20 mcg/ml
C-1.5 = 9,20 mcg/ml

Os níveis Séricos alcançados neste grupo foram muito satisfatórios, pois superaram em três casos a dose máxima considerada como inibitória mínima para o Staph. aureus; por outro lado, foram sistematicamente: maiores que as encontradas no tecido amigdaliano.

Grupo C -3

1.d. Níveis séricos de lincomicina obtidos no grupo C-3 (doses de antibiótico 12, 6 e 1 hora antes da cirurgia):

C-3.1 = 6,80 mcg/ml
C-3.2 = 8,20 mcg/ml
C-3.3 = 8,40 mcg/ml
C-3.4 = 5,70 mcg/ml
C-3.5 = 1,20 mcg/ml

Da mesma forma que no grupo anterior, os níveis obtidos foram plenamente satisfatórios. Fez exceção o caso C-3.5, que tanto no tecido amigdaliano como no soro, não obteve níveis desejáveis.

Grupo A-l

1.e. Níveis de lincomicina no tecido amigdaliano do grupo A-I (adultos com aplicação única):

A-l.l = 5,20 mcg/ml
A-1.2 = 7,20 mcg/ml
A-1.3 = 4,20 mcg/ml
A-1.4 = 7,20 mcg/ml
A-1.5 = 5,60 mcg/ml

Neste grupo os níveis séricos do antibiótico foram bem maiores que seus níveis tissulares, em aplicações únicas, verificando-se após análise estatística que esta diferença é significante.

Grupo A-3

1.g. Níveis séricos de lincomicina na amigdalas do grupo A-3 (adultos que receberam três doses de lincomicina):

A-3.1 = 4,20 mcg/ml
A-3.2 = 2,72 mcg/ml
A-3.3 = 3,57 mcg/ml
A-3.4 = 7,92 mcg/rnl
A-3.5 = 4,23 mcg/ml

Em todas as amígdalas removidas, após uma hora de administração do antibiótico, os seus níveis tissulares foram muito elevados e considerados terapeuticarnente eficazes.

Grupo A-3

1.h. Níveis séricos de lincomicina no grupo A-3 (adultos que receberam três doses de lincomicina):


A-3.1 = 8,80 mcg/ml
A-3.2 = 6,20 mcg/ml
A-3.3 = 7,00 mcg/ml
A-3.4 = 6,40 mcg/ml
A-3.5 = 7,80 mcg/ml

Este foi o grupo em que obtivemos os melhores níveis séricos do antibiótico, entre os vários estudados. Estatisticamente, foi significante a diferença entre os níveis séricos e tissulares da lincomicina neste grupo. Ambos os níveis obtidos foram plenamente satisfatórios.

TABELA Nº 1 - Dosagem sérica e tissular de lincomicina.

Nota: Sr - nível sérico; Am - nível tissular.

2. Exame Bacteriológico

2.a. Resultado da cultura das amígdalas do grupo C-1: Neste grupo foram cultivados em três amígdalas o Staph. aureus, sendo as outras sem crescimento bacteriano.

2.b. Resultado da cultura das amígdalas do grupo C-3: Neste grupo foi cultivado o Staph. aureus em apenas um caso; o Sitreph. faecalis em dois; Staph. epiderntidis em um e Esch. coli em um.

2.c. Resultado da cultura das amígdalas do grupo -A-I: Foram cultivados Staph. aureus em três casos e Straph fàecalis.em três casos.

2.d. Resultado da cultura das amígdalas do grupo A-3: Cultivamos dois casos de Staph. epidermidis, um de Neisseria .sp., um de Pseudom. aeruginosa, um de Klebsiella sp.

TABELA Nº 2 - Exame bacteriológico das amígdalas

3. Histopatologia

O estudo histopatológieo das amígdalas removidas revelou a existência de quatro tipos fundamentais de alterações histológicas encontradas naquele tecido e que podem ser resumidas em:

Tipo 1 - Este tipo se caracterizou histologicamente pela presença de numerosos folículos linfóides e centros germinativos, entremeados por fibrose em graus variáveis. Nas criptas, pode ser observado material histológico compatível com necrose.

Tipo II - Com as mesmas características do tipo 1 anteriormente descrito, porém não se observou necrose das criptas amigdalianas.

Tïpo III - Estas amígdalas apresentavam, histologicamente, intensa fibrose, com presença de necrose nas criptas. Nestas amígdalas eram escassos os centros germinativos e folículos linfóides. ou mesmo inexistentes.

Tipo I V - Neste tipo predominava a fibrose no tecido amigdaliano. Não se observava presença de necrose nas criptas. Os centros germinativos e folículos linfóides eram ausentes ou mesmo escassos.

Verífica-se, pela descrição, que nos tipos 1 e 11 havia hiperplasia linfóide, sendo a diferença entre ambos a presença ou não de infecção aguda sobreposta aos sinais histológicos de infecção crônica. O do tipo 1 foi encontrado em seis crianças e três adultos e o tipo 11 em três crianças e três adultos.

Os padrões 111 e IV, por outro lado, se caracterizavam pela pobreza de tecido linfático, diferenciando-se entre si, também, pela presença ou ausência de infecção aguda, além da crônica. No padrão 111 encontramos três adultos e no padrão IV um adulto. Nenhuma criança tinha amígdalas com estas características.

TABELA N° 3 - Histopatologia

H.L.: Hiperplasia linfóide; P.I.A.: Processo inflamatório agudo;
P.I.C.: Idem crônico.

Quando procuramos estudar a presença de centros germinativos no tecido amigdaliano, verificamos a sua abundância em 10; em outros seis pacientes seu número era pouco significativo e em três estavam ausentes. Curiosamente, 80% dos pacientes nos quais as amígdalas apresentavam numerosos centros germinativos, havia uma acentuada linfocitose no sangue circulante. Quando o número de centros germinativos era pouco abundante, havia 55% de linfocitose e na ausência de centros germinativos não encontramos linfocitose em nenhum caso.


Discussão

Nossos achados, com relação aos níveis séricos e tissulares da Lincomicina, quer em única aplicação, quer em três aplicações, mostraram que os mesmos eram eficazes do ponto de vista terapêutico. Estatisticamente, verificamos que, nos casos em que as doses foram repetidas, os níveis séricos e tissulares eram significativamente superiores.

Estes dados nos permitem aceitar a lincomicina como eficiente, pois já uma hora após a sua aplicação atinge níveis séricos ou tissulares considerados terapêuticos.

Se, por outro lado, analisarmos a dosagem do antibiótico no tecido, proporcionalmente ao seu nível sérico em percentagem, verificarmos que os níveis obtidos no tecido amigdaliano estavam diretamente relacionados com o nível sérico da droga, independente do número de aplicações ministradas.

Nos casos de uma única aplicação em crianças, o nível tissular médio era de 55,2%, e em casos de três aplicações, o nível tissular médio era de 37,9% do nível sérico.

Em adultos que tomaram uma única dose, os níveis tissulares médios representavam 37,2% do nível sérico e nos que receberam três doses estes níveis representavam 64,0%

Wsocki & Walhausser (2) encontraram níveis tão altos apenas em tecido muscular (em percentagem). Nos tecidos subcutâneo, cartilaginoso, ósseo e tecido esponjoso, as percentagens (em relação ao nível sérico) variaram de 14,1% a 27,9%.

Portanto, mantendo-se níveis séricos elevados, teremos -níveis amigdalianos elevados.

O gráfico l demonstra a correlação existente entre as concentrações séricos em nacg/m (abscissa = x) e a tissular em percentagem da concentração sérica (em ordenada = YJ, evidenciando que o nível tissular é proporcional ao nível sérico e independe do número de aplicações da lincomicina.

Kaplan et al. verificaram que a administração de 500 mg de lincomicina por via oral, 30 minutos após uma refeição, resultou em concentrações plasmáticas médias máximas de 0,6.a 0,7 mcg/ml ao final de duas a oito horas. Quando esta mesma dose era administrada em jejum, a média máxima encontrada no sorti foi de 1,8 a 1,4 mcg/ml. Estes dados mostram como os níveis séricos podem variar segundo as condições de tomada do medicamento por via oral. Seu emprego, por via parenteral, segundo os mesmos autores, oferece níveis mais altos e precisos, com mesmas doses. Aplicações IM de 600 mg de lincomicina determinaram concentrações plasmáticas de 6,8 mcg/ml) ao término de uma hora, de 7 a 10 mcg/ml após duas horas, de 1,0 mcg/ml após 24 horas da aplicação. Medidas feitas após oito horas mostravam níveis séricos de 5 mcg/ml.

Parece-nos ser a via parenteral muito adequada para a aplicação desta droga, embora a via oral, desde que obedecidos os cuidados de sua tomada, longe das refeições, não ofereça maiores inconvenientes.

As culturas realizadas após a remoção das amígdalas revelaram dados interessantes, muito embora não tivéssemos informações a respeito da sua população bacteriana prévia.

Lopes F ° (3), em 1965, em estudo realizado com 277 amígdalas removidas cirurgicamente de crianças, verificou a população bacteriana intra-amigdaliana (mais importante que a de sua superfície), encontrando o Staph. aureus coag. pos. em 38,7% dos casos, o Strep. beta-hemolitico em Strep. alfa viridaus em 6,55e outros germes em menor freqüência.

Se estes dados de Lopes F° (3) forem aceitos como válidos na atualidade, fica evidente a acentuada eficácia da lincomicina sobre aqueles germes, e em especial o Staph. aureus, naqueles casos em que a dose da lincomicina foi feita em três administrações.

Neste estudo as culturas não foram realizadas previamente, pois nos interessam os germes encontrados no parênquima amigdaliano e não os de sua superfície. Nesta localização os germes estão sujeitos a variações ambientais que poderiam comprometer a validade dos resultados.

Nos casos de pacientes, quer adultos quer crianças, que tomaram uma única dose, foram encontrados Estafilococos (Staph. aureus) em seis casos (três adultos e três crianças). Nos pacientes que tomaram três doses do antibiótico, em apenas um conseguiu-se cultivar o estafilococo. Estes dados nos fazem suspeitar, com relação ao estafilococo, que
doses repetidas da lincomicina seriam mais ativas que doses únicas.

Parece que a presença da lincomicina, por um tempo maior em contato com o estafilococo, nos casos de aplicações repetidas, seria o fator responsável por este achado.

Não encontramos nenhum outro germe que pudesse ser considerado patogênico em condições normais da atividade de um indivíduo.

O estudo histopatológico permitiu que descrevêssemos quatro tipos fundamentais de patologia amigdaliana, quer no adulto quer na criança, tipos estes baseados na função imunitária deste órgão. Procuramos enfocar o aspecto de seus centros germinativos, se presentes e abundantes, ou ausentes, a presença de linfoblastos, plasmocitos etc. A presença de infecção aguda ou crônica, ou mesmo as duas concomitantes, determinando estímulos maiores ou menores à função imunitária amigdaliana e seu comportamento em resposta.

Em crianças em fase de maior atividade imunológica, o tipo descrito coincide com a presença de atividade intensa de centros germinativos associados com a presença, ou não, de infecções aguda e crônica. Já nos adultos predominou o tipo histopatológico onde havia escassez dos centros germinativos. Curiosamente, nos casos em que os centros germinativos mostravam-se em maior atividade, o sangue circulante revelava uma acentuada linfocitose.

Não temos elementos para poder,de modo definitivo,correlacionar os dois achados centro-germinativos/linfocitose circulante. Vários são os fatores que podem determinar a presença de linfocitose no sangue circulante e que não foram aqui analisados com precisão. Este dado foi para nós uma surpresa, pois não podíamos prever uma coincidência tão grande. Tentamos localizar estes pacientes para repetir os hemogramas e reavaliar este dado, após alguns meses de amigdafectomia, porém sem sucesso.

Nossa pesquisa futura, dentro deste discutido campo de nossa fisiologia, será no sentido de tentar verificar se há realmente algo de positivo nesta correlação.

No estado atual da imunologia e imunopatologia, não podemos estudar as amígdalas do ponto de vista histológico, buscando os mesmos parâmetros que os patologistas buscavam há alguns anos. Devemos dar uma atenção especial às suas características imunodependentes.

SUMMARY

The autores studied 20 patients submitted to tonsils .surgery. To one group it svas administradd a single lincomycin dose one hour before .surgery and to other group one hour, 6 hours and 12 hours befóre .surgery.

Seric and tissular tonsilar levels of lincomYcin were studied. Besides dosage, it wa.s performed, hystologic and bacteriological examination of each tonsil.

Clinical, hy,stopathologic and bacteriological correlations are presented and discussed.


BIBLIOGRAFIA

I . KAI'I,AN, K. el al. - Estudo Microbiológico, Farmacológico e Clinico com a Lincomicina. Am. J. Am. Sciences 250:137-147, 1965.

2 . WYSOCKI, S.; WALLHAUSSER, K.H. - A Lincomicina em Infecçóes Osseas. Chirurg. 41:38-41, 1970.

3 . LOPES F° OTACILIO C. - Estudo Bacteriológico das Amígdalas e Adenóides na Criança. Maternidade e Infância, L.B.A., XXIV:101-1117, 1965.

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Trabalho da Faculdade de Ciências Médicas da Santa casa de São Paulo.

1 - Professor Titular de Otorrinolaringologia.
2 - Professor titular de Mierobiologia e Imunologia.
3 - Residente de ano de Otorrinolaringologia.
4 - Professor Assistente de Otorrinolaringologia.
5 - Residente de 3° ano de Otorrinolaringologia.
6 - Instrutora de Microbiologia e Imunologia.
7 - Do Departamento de Patologia

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