Versão Inglês

Ano:  1987  Vol. 53   Ed. 4  - Outubro - Dezembro - (2º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 111 a 116

Drogas ototóxicas

Autor(es): Carlos Eduardo Barrionuevo*
Marcos Mocellin**
João Jairney Maniglia***
Leão Mocellin****
Edna Okada*****

Resumo:
Os autores apresentam um levantamento sobre drogas ototóxicas. Relatam quatro casos de lesão vestibular causada pelo uso de Gentamicina. Discutem a duração dos sintomas e a demora do desaparecimento completo dos mesmos, concluindo que o comprometimento vestibular não depende somente da dose e do tempo de administração da droga, que o prognóstico não deve ser sempre otimista em pessoas de idade avançada, que a função renal deve ser sempre observada, que no caso dos medicamentos empregados, a lesão vestibular não se acompanha de lesão auditiva e que o início dos sintomas pode ocorrer dias após cessada a medicação. Finalmente, comentam diversas drogas e a sua ação no sistema vestibular.

Introdução

O crescente aumento do número de cepas bacterianas resistentes aos tratamentos habituais (sobretudo bactérias gram negativas) tem obrigado o uso cada vez maior de medicamentos considerados ototóxicos, bem como ampliado a pesquisa e a introdução na terapêutica de novas fórmulas, aumentando principalmente o grupo dos antibióticos aminoglicosídeos.

O reflexo disto se faz sentir através do aparecimento mais freqüente de pacientes portadores de comprometimento do VIII par na vigência ou posterior aos tratamentos prescritos.

A preocupação em poder estabelecer um prognóstico para estes pacientes, nos motivou a realizar levantamento bibliográfico que pudesse nos orientar quanto à provável evolução destes pacientes.

Relato dos casos

Caso n° 1 - V.K. - 69 anos, mas., atendido em 01.03.78.

Sintomas: Ataxia e desequilíbrio permanente com vertigem rotatória ocasional.

Início há 6 meses, 10 dias após ter se submetido a prostatectomia. Nada sente deitado ou sentado.

Medicado no pós-operatório con 15 ampolas de Gentamicina 80 mg de 8/8 horas.

Exame Otoneurológico: Prejuízo do equilíbrio dinâmico e mais discretamente do estático.

VIII par -

Ramo Coclear - Audição e discriminação compatíveis com a idade.

Ramo Vestibular - Exame ENG - Ausência de nistagmo espontâneo postural - Arreflexia Calórica Bilateral.

Exames Complementares: Função renal normal.

Evolução: 21.09.79 - Permane atáxico, consegue caminhar sozinho mas com desequilíbrio.

Duração dos sintomas até a última visita (2 anos), quando os mesmo ainda não haviam desaparecido, 7 dias.

Conclusão: Comprometimento vestibular bilateral crônico pós-tratamento com Gentamicina.

Caso n° 2 - J.C. - 72 anos, masc., atendido em 12.12.78

Sintomas: Ataxia ao caminhar com tendência de queda para a esquerda.

Não apresenta vertigem rotatória.

Prostatectomizado há 60 dias medicado no pós-operatório com ampolas de Gentamicina 60 mg, 8/8 horas. Os sintomas iniciaram 4 dias após ter cessado a medicação. Inicialmente não conseguia andar porém na data do exame já conseguia locomover-se apoiado.

Exame Otoneurológico: Prejuízo do equilíbrio dinâmico e estático, não há predomínio de queda para um dos lados.

VIII Par -

Ramo Coclear - Audição compatível com a idade..

Ramo vestibular - Exame ENG - Ausência de nistagmo espontâneo e postural.

Presença de nistagmo calórico após a irrigação de ambos os ouvidos.

Dissociação nistagmo vertiginosa. Exames Complementares: Função renal normal.

Evolução: Melhora progressiva até cerca de 120 dias após o aparecimento dos sintomas, quando ocorreu o desaparecimento total dos mesmos.

Conclusão: Comprometimento vestibular compensado pós uso de Gentamicina.

Duração dos sintomas até a reversão total dos mesmos foi de 120 dias.

Caso n° 3 - D.C. - 73 anos, fem., atendida em 09.01.79.

Sintomas: Ataxia, vertigem rotatória, vômitos há 20 dias.

Histerectomizada há 40 dias, desenvolveu infecção urinária pós-operatória. Medicada com Gentamicina 80 mg, de 8/8 horas, num total de 34 ampolas.

Os sintomas iniciaram 2 dias após cessar a medicação.

Permaneceu 20 dias sem poder levantar da cama pela violência da vertigem. Atualmente consegue locomover-se
apenas apoiada.

Exame ~neurológico: Ataxia com comprometimento importante do equilíbrio estático e dinâmico. Tenência de queda para a direita.

VIII Par -

Ramo Coclear - Audição Normal.

Ramos Vestibular - Exame ENG Ausência de nistagmo espontâneo postural - Arreflexia calórica biateral.

Exames Complementares: Função mal normal.

Tomografia Axial Computadoriada normal.

Evolução: O desaparecimento completo dos sintomas ocorreu 7 meses após o início, através de involução lenta e progressiva.

Conclusão: Comprometimento vestibular bilateral compensado pós uso de Gentamicina.

Duração dos sintomas até reversão total dos mesmos, 210 dias.

Caso n° 4 - E.M. - 73 anos, fem., atendida em 16.03.79

Sintomas: Ataxia há 50 dias.

Início após Gastrectomia. Medicada com Gentamicina 60 mg, de 8/8 horas, num total de 54 ampolas. Os sintomas iniciaram 3 dias após suspensão da medicação.

Andou apoiada durante trinta dias, no momento da consulta achava-se melhor, porém só conseguia deambular apoiada.

Exame Otoneurológico: Ataxia

Comprometimento do equilíbrio estático e dinâmico.

Tendência de queda para a esquerda.

VIII Par -

Ramo Coclear - Audição compatível com a idade.

Ramo Vestibular - Exame ENG - Ausência de nistagmo espontâneo e postural.

Arreflexia calórica ouvido esquerdo.

Exames Complementares: Função renal normal.

Evolução: seis meses após aparecimento dos sintomas, permanência com a marcha insegura.

Conclusão: Comprometimento vestibular esquerdo, ainda não compensado, pós tratamento com Gentamicina.

Duração dos sintomas até a última visita, quando os mesmos ainda não haviam desaparecido, 180 dias.

Discussão

Nossa surpresa maior, motivo do levantamento bibliográfico, residiu principalmente na longa duração dos sintomas apresentados pelos nossos pacientes e na dificuldade do desaparecimento total dos mesmos, quando comparados com agressões vestibulares provocadas por outros agentes.

Neurotomias vestibulares, comprometimentos virais, crises de hipertensão endolinfática apresentam uma compensação muito mais rápida do que a que pudemos observar em nossos pacientes.

Curiosamente a predominância do sintoma não foi a vertigem rotatória e sim o desequilibrio, por vezes, com tal gravidade, que levando em consideração apenas o equilíbrio estático e dinâmico, o quadro seria compatível com a ataxia de origem cerebelar.

Nenhum doente foi medicado com uma dose maior do que a de 3 mg/kg/dia e todos apresentavam função renal normal. Em todos os casos o medicamento usado foi a Gentamicina, sendo que o comprometimento vestibular se acompanhou de lesão coclear.

Além das conclusões tiradas através de pesquisa bibliográfica, outras considerações de ordem prática em relação à Gentamicina mereceram atenção.

O comprometimento vestibular pode ocorrer mesmo quando a medicação é ministrada por pouco tempo e nas doses recomendadas.

A persistência de sintomas vestibulares por mais de ano em alguns casos faz com que o prognóstico nem sempre deva ser excessivamente otimista.

A função renal deve ser sempre observada.

O uso de medicação ototóxica tópica deve ser evitado quando houver perfuração timpânica.

O início dos sintomas pode ocorrer dias depois de cessada a medicação, uma vez que a permanência do medicamento na endolinfa é maior do que no sangue.

Comentários

Aminoglicosdeos

Gentamicina

Usada habitualmente na dose de 3 a 5 mg, por kg ao dia, via parenteral, porque como todos os aminoglicosídeos é pouco absorvida no tracto G.I.

Segundo Amato Neto¹ são encontrados efeitos ototóxicos em aproximadamente 2% de todos os pacientes tratados com Gentamicina. Dos pacientes com distúrbios ototóxicos pela Gentamicina, aproximadamente 2/3 apresentam comprometimento na função renal². Vários autores¹ ² ³ citam como limiar máximo de tolerância pelo organismo, sem risco de ototoxidade, o nível sérico de 12 mg/ml.

A Gentamicina faz mais freqüentemente comprometimento vestibular, podendo ocasionalmente causar alteração coclear1234567. Pode lesar o órgão vestibular não só quando administrada por via parenteral. Estudos experimentais em gatos com uso de Gentamicina tópica nas concentrações de 3 a 10% em ouvido médio, próxima à janela redonda, mostram que em maiores concentrações havia aparecimento de ataxia mais persistente do que em concentrações menores. Com a concentração de 10% houve aparecimento de ataxia por 4 dias e a 3% ataxia transitória em apenas 1 entre 8 animais utilizados 8.

Existem alguns fatores que predispõem o aparecimento do comprometimento vestíbulo-coclear, tal como alteração na função renal, tratamento anterior com outro diurético e possivelmente a idade e a dose/dia¹². Por outro lado, tem-se observado que o tempo de tratamento pouco influi neste comprometimento² ³.

A Gentamicina atravessa a barreira placentária em aproximadamente 50% da concentração administrada¹. Tendo sido detectada no feto humano cerca de 21 a 37% na concentração sérica quando a infusão materna é constantes.

Segundo Moffat10, a Gentamicina em altas concentrações penetra na membrana celular e afeta o citoplasma e o dano coclear torna-se irreversível. A microscopia eletrônica observou degeneração da mitocôndria e redução no número de ribossomos. Observou ainda edema da membrana celular com ruptura da mesma e ex
travasamento do conteúdo celular dentro da endolinfa.

Geralmente nos casos de comprometimento coclear a reversibilidade total é infreqüente, havendo persistência da surdez total 5, 10 ou parcia10 . Em comprometimento vestibular geralmente há uma recuperação lenta após alguns meses.

Neomicina

Utilizada sob a forma de sulfato de neomicina, é administrada por via oral ou tópica. Somente 3% da neomicina é absorvida pelo tracto gastrointestinal11, mas essa pequena quantidade que alcança o sangue pode acarretar o aparecimento de níveis séricos tóxicos, principalmente em indivíduos com insuficiência renal12.

Devido ao alto potencial oto e nefrotóxico e de outros antimicrobianos que recobrem o seu espectro, a administração parenteral da neomicina está praticamente excluída de uso¹. Encontramos disponível, geralmente em preparações (pomadas ou cremes), associada a bacitracina, polimixina B ou a corticosteróidesl.

Quando prescrito em infecções gastrointestinais, para preparo cirúrgico do cólon ou no esquema terapêutico da insuficiência hepática, a dose é de 50 a 100 mg/kg/dia para criança e 4 g/dia para adultos.

Observou-se que a neomicina apresenta concentração no ouvido interno após 24 horas de uma dose I.M., enquanto no plasma o tempo de meia vida é de 3 horas; isso explicaria porque a lesão coclear pode iniciar mesmo após a interrupção da droga13.

São descritos casos de comprometimento coclear após o uso de neomicina isolada, ou associada à polímixina B ou E, bacitracina em irrigação de cavidade pleural ou mediastínica ou em irrigação em grandes feridas expostas ou área cruenta, como nos casos de grandes queimaduras12,13

Lowry12 encontrou na microscopia de osso temporal de um paciente com surdez total, devido à neomicina, alterações degenerativas, principalmente nas células ciliadas que apresentam poucos núcleos normais.

A degeneração dos núcleos se de através da autólise. Encontrou também degenerações na estria vascular na camada basal e nas células Deiters. O comprometimento ototóxico cursa com perda de audição neurossensorial, inicialmente para sons de alta freqüência, progredindo posteriormente para todas as freqüências12.

O início do comprometimento é geralmente após alguns dias do inicio do tratamento e geralmente progride mesmo após a interrupção da droga,¹1 1, 12,14.

Geralmente esta perda de audição é irreversíve1,11,12,14,15,17.

Kanamicina

Utilizada sob a forma de sulfato, de Kanamicina, nas doses de lg /dia nos adultos. Pode levar à surdez total após 5 a 6 dias de administração. A dose total não deve ultrapassar a 14 g.

Geralmente a surdez ocorre após dose total de 16 g18. Apesar de constatada a sua passagem pela barreira placentária em aproximadamente 50%¹, em recém-nascidos e prematuros é rara a ocorrência de efeitos ototóxicos e não se observaram outras alterações significativas da audição em crianças cujas mães receberam Kanamicina durante a gestação.

Darrouzet 19 fez um estudo experimental em 50 cobaias, administrando 400 mg/kg/dia por 8 dias e sacrificando-as em períodos sucessivos de 1 hora após o início da administração até 6 semanas após o final. Verificou que os aparelhos de Golgi, que no início aparecem no apex celular imediatamente sob a cutícula, vão se tornando mais raros, enquanto os lisossomos aparecem gradativamente mais numerosos. O processo degenerativo inicia-se nas células externas da espira basal, com o rompimento das mesmas, expulsando o conteúdo celular na endolinfa; esse processo mais tarde acomete as células externas das espirais medial e apical. Notou também que a destruição das células auditivas progride mesmo após cessado o tratamento.
A perda de audição geralmente aparece primeiramente para altas freqüências, podendo haver recupéração parcial se for cessada a administração do antibiótico precocemente, porém na maioria das vezes é irreversível 20.

Estreptomicina

Apesar de ser o primeiro aminoglicosídeo e até hoje um dos mais empregados, as informaçõs sobre o efeito ototóxico da estreptomicina são pouco precisas e a bibliografia é pobre a partir de 1970.

É bastante empregada, atualmente no tratamento da tuberculose, nas doses usuais de 1 g/dia J.M.

Como ocorre com outros aminoglicosídcos, o comprometimento ototóxico é maior em paciente com alteração na função renal. Não se comprova alteração importante a respeito da ototoxidade da estreptomicina22. O comprometimento ototóxico se faz ao nível de vestíbulo, geralmente havendo recuperação lenta e completa após a parada da administração, em um período de alguns meses³. O comprometimento coclerar é raro, iniciando com zumbido, podendo evoluir para perda em altas freqüências³.

Sisomicina

O sulfato de Sisomicina tem estrutura semelhante à Gentamicina. As doses recomendadas são de 3 mg/kg/dia.

Robbins23 encontrou em estudos experimentais com animais, que após doses repetidas de Sisomicina abaixo de 16 mg/kg/dia não haviam alterações vestibulotóxicas nem evidência microscópica de disfunção vestibular ou coclear.

Com dose acima de 16 mg/kg/dia, em animais experimentais, alguns apresentavam ataxia. Geralmente há recuperação completa após alguns dias da interrupção da droga. São citados também outros aminoglicosídeos fazendo comprometimento ototóxico como a amicacina e a tobramicina3.

Quando os antibióticos são dados sistematicamente, são levados para à perilinfa e endolinfa através da cor
rente sangüínea. Quando aplicados topicamente podem ser levados para a perilinfa por permeabilidade do ligamento anular ou na membrana da janela redonda e daí ser levado para o órgão de Corti, por penetração no epitélio endolinfático da escala vestibular através da membrana de Reissner.

Os aminoglicosídeos são eliminados do ouvido interno por reabsorção na estria vascular. Esta estrutura pode ser danificada por seus produtos tóxicos, posterior à reabsorção e eliminação. São eliminados mais vagarosamente na endolinfa que no sangue, mantendo níveis mais altos no ouvido interno do que no sangue. A espira basal é mais densa do que a apical, devido ao consumo de O² que é maior na espira basal, a inervação das células ciliadas externas da espira basal é mais densa do que na apical. As células sensoriais nervosas desaparecem e o órgão de Corti colapsa vagarosamente e a correspondente fibra e as células ganglionares degeneram²°.

Outros Antibióticos

Eritromicina

As doses recomendadas de eritromicina são de 2 g/dia.

Karmody24, Eckman25 e Quinnan2ó relatam casos de pacientes que apresentavam hipoacusia com doses de 4 g/dia por mais de 2 dias. Quinnan relata ainda o aparecimento de vertigem em um dos pacientes. Após a suspensão da eritromicina verificaram recuperação total da audição em alguns dias. São citados ainda outros antibióticos causando distúrbios ototóxicas, como a paromicina27 em uma freqüência de 1,5% de hipoacusia, vancomicina, iromicina e framicilina 18.

Ácido Etacrfnico

É um diurético potente que atinge rapidamente o nível de ação após administração E.V., sendo a dose recomendada de 100 mg/dia E. V.

Matz28 descreveu um caso de comprometimento ototóxico após uma dose única E. V. de 5 mg de ácido etacrfnico. O mesmo paciente recebeu 18 g de neomicina V.O. por 70 dias. O comprometimento geralmente é coclear, sendo também descritos casos de alterações vestibulares por Schwartz 29. Matz 28 encontrou, em estudos microscópicos de osso temporal de um paciente que teve comprometimento coclear pelo ácido etacrfnico, alterações das células ciliadas externas nos primeiros 20 mm da espira basal.

Furosemide

Quick 30 , Heidland31 ' 32, Schwartz32 e Vargish33 descreveram casos de alterações ototóxicas com uso de furosemide nas doses mais variadas, desde uma dose total de 80 mg30 a doses externas altas, sendo a maior de 5.200 mg32. Os efeitos observados foram de surdez com grande freqüência e vertigem menos comumente. Estes efeitos podem se recuperar em poucas horas 32.33 ou tornarem-se permanentes 30 ,33.

Practolol

Jones34 fez um estudo em pacientes que usaram practolol por um tempo prolongado, que variou de 8 meses a 5 anos, e encontrou em diversos destes pacientes uma perda neuro-sensorial uni ou bilateral, geralmente associada à otite média serosa, geralmente unilateral.

Em todos os casos, a perda neurosensorial foi irreversfvel, ficando porém a dúvida a respeito da causa desta perda, seria a droga ou a idade avançada de todos os pacientes, tendo ocorrido somente prebiacusia.

Propiltiouracil

Smith35 descreve um caso de paciente com hipertireoidismo qu usou propiltiouracil na dose de 6 mg/dia por 3 meses e 5 mg/por mai de 10 meses e que apresentou disa causa neuro-sensorial unilateral, que desapareceu um mês após a interrup, ção da droga.

Depoprogesterona

Sellars38 descreve um caso de sudez unilateral, acompanhada zumbido, vertigens e vômitos, após uma dose de 150 mg de depoprogesterona. Observou uma recuperação de todos os sintomas em um período de 1 mês.

Ácido Crômico

Taylor37 descreve um caso de comprometimento ototóxico após uso tópico de ácido crômico para cauterização em uma perfuração de membrana timpânica, próxima à janela redonda. Aproximadamente 15 minutos após o uso apresentou zumbidos e em seguida vertigem. Houve recuperação da vertigem em 2 semanas, porém a surdez permaneceu total.

Difenil Hidantoina

Matarazzo38 descreve um caso de paciente que usou difenil hidantoina, 100 mg mais fenobarbital 10 mg por 3 meses, tendo em seguida diminuído a dose para a metade e usado por mais de 3 meses. Três meses após o início do tratamento começou a apresentar vômito e vertigem. Foi retirado o difenil hidantoina, havendo recuperação completa dos sintomas.

Inseticidas

Descrito por HarelL39, um caso de ototoxidade após. uso das drogas malathion 7,5% e methoscylor 15% em aerosol. São drogas organodosadas. Observou-se tempo de 20 minutos de exposição. Algumas horas após, o paciente notou barramento visual e náuseas. Nas duas seguintes, apresentou vômitos, diarréia, vertigem, hipoacusia e insuficiência renal aguda. Tempos depois, ao exame audiométrico a surdez era total, bilateral e não havia resposta ao estímulo calórico.

Mercuriais

Annike40 em seus estudos encontrou que em 90% dos casos investigados por intoxicação por mercuriais ocorreram distúrbios vestibulares. Ao exame microscópico, observou degeneração das células ciliadas, epitélio secretor e dos nervos terminais, havendo então ação direta do mercúrio sobre as células sensoriais. A diferença entre a intoxicação crônica e aguda depende do tempo de exposição. Em grandes concentrações há lesão do sistema de excitação da membrana. Alguns autores acreditam que o sistema agudo é idêntico ao da desmielinização.

Em uma concentração pequena pode ocorrer acúmulo e alterar o metabolismo da membrana celular.

Outras drogas são citadas, como a quinina em gestantes, provocando surdez adquirida e 0,3% com alterações degenerativas no gânglio espiraI20.

Salicilatos28 ototóxicos em 1,1%²°. Talidomida causando surdez congênita35.

Mostarda nítrogenada provocando surdez neuro-sensorial20.

Anti-heparizantes causando surdez neuro-sensorial20

Summary

The autoors present a general appraisal of ototoxic drugs.

They describe four cases of vestibular damage caused by gentamycin and discuss some conclusion of practical interess.

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Endereço dos autores
Rua Bispo Dom José, 2505 80.000 - Curitiba, PR

Trabalho realizado na disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná
* Professor-Adjunto da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná
** Professor-Assistente da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná
** * Professor-Assistente da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná
**** Médico Voluntário na Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná
Ex-Residente da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Paraná

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