Versão Inglês

Ano:  1997  Vol. 63   Ed. 2  - Março - Abril - (2º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 108 a 112

NEUROTRANSMISSORES DO SISTEMA VESTIBULAR E DROGAS COM AÇÃO NO OUVIDO INTERNO. ARTIGO DE REVISÃO.

Neurotransmitters Involved with Vestibular System and Drugs Related to Labirinth Function. Update.

Autor(es): Mário Valentini Júnior*
Roseli Saraiva Moreira Bittar**
Tanit Ganz Sanchez***
Lázaro Gilberto Formigoni****
Luiz Antônio Prata de Figueiredo*****.

Palavras-chave: labirintopatias, neurotransmissores, sistema vestibular, drogas

Keywords: vestibular disorders, neurotransmitters, vestibular system, drugs

Resumo:
As labirintopatias são comuns na prática diária do otorrinolaringologista. Ainda hoje, são tratadas muitas vezes de modo empírico, por não se conhecer a fisiopatologia envolvida. Neste artigo, procuramos enfatizar o papel dos neurotransmissores envolvidos no sistema vestibular e a ação dos fármacos com ação no ouvido interno. Concluímos que o conhecimento dos neuromoduladores envolvidos no sistema vestibular é muito importante, já que a maioria das drogas com ação neste sistema influencia a função destas substâncias.

Abstract:
Vestibular disorders are common in the practice of the otolaryngologist. Nowadays, they have been treated almost always in empiric ways, because its physiopathology is unkwown. In this study, we emphasized the paper neurotransmitters of the vestibular system and the action of the drugs involved with the labirinth. We concluded that the knowledge of the neuromodulators involved the vestibular system are very important, once of the majority of the drugs with action in these system modulate the fuction of these substances.

INTRODUÇÃO

O tratamento das doenças vestibulares há bem pouco tempo apresentava caráter basicamente empírico, baseado em observações dos sintomas e experiências descritas em literatura. Ainda hoje, não é conhecida com precisão a fisiologia do labirinto posterior e a real função de seus mediadores permanece parcialmente desconhecida. Muitos estudos vêm sendo realizados com essa finalidade e, com base em pesquisas clínicas e experimentais sobre a neurofisiologia e bioquímica do ouvido interno, o especialista poderá cada vez mais racionalizar a terapêutica das patologias que envolvem o sistema vestibular.

Os fármacos utilizados para tratamento do sistema vestibular podem possuir três efeitos principais:1

1. eliminar a sensação vertiginosa,

2. reduzir os sintomas neurovegetativos (náuseas, vômitos, ansiedade),

3. acelerar a compensação vestibular.

O objetivo deste artigo é mostrar o que se sabe sobre o funcionamento do sistema vestibular em nível bioquímico e o modo como atuam as várias drogas neste sistema.

Bases Bioquímicas do Sistema Vestibular

O labirinto posterior é um sistema de conversão de energia capaz de transformar o estímulo mecânico resultante do movimento em estímulo elétrico, que por sua vez percorre as vias neuronais, reconhecendo-o e ratificando-o. Esse complexo sistema é mediado por neurotransmissores, que podem apresentar característica citatória ou inibitória, de acordo com o sítio de atuação seus diversos níveis.

Nas células ciliadas, primeiro estágio de reconhecimento do estímulo mecânico, os neurotransmissores liberados são o glutamato6, de ação citatória, e provavelmente o GABA (ácido gama aminobutírico)7. A função inibitória nesse nível é desempenhada pela via eferente, que é colinérgica8, e portanto a acetilcolina é o mediador que atenua a atividade das células ciliadas. Os impulsos aferentes do órgão periférico são reconhecidos pelos núcleos vestibulares através do glutamato, neurotransmissor da informação9.

Várias substâncias parecem estar envolvidas na modulação dos impulsos oriundos dos núcleos vestibulares para outras subestações da via vestibular. A histamina e a aceticolina teriam ação excitatória10, enquanto que o GABA e a glicina, envolvidos principalmente nas vias cerebelo-vestibulares, seriam inibitórios11.

Nas vias vestibulo-espinhais e vestíbulo-oculomotoras, a glicina e o GABA são neurotransmissores inibitórios; e a acetilcolina e o glutamato, excitatórios12,-15.

Conforme pudemos observar, o sistema é complexo e um mesmo mediador pode desempenhar diferentes funções, de acordo com o local onde está atuando. Acredita-se que muitos fármacos utilizados no tratamento das labirintopatias agem modulando a ação de neurotransmissores no sistema vestibular. O reconhecimento das reais funções de cada um dos neurotransmissores auxiliará no desenvolvimento futuro de drogas que apresentem ação específica sobre este sistema, sendo muito útil no tratamento das doenças do ouvido interno (Figura 1).

1. O Mecanismo de Compensação Vestibular:

O sistema vestibular periférico é passível de apresentar dano decorrente de lesões de causas multifatoriais e muitas vezes não bem conhecidas, tais como hidropsia endolinfática, insuficiência na microcirculação do ouvido interno, lesão por agentes físicos e químicos, traumas, infecções, alterações imunológicas etc.

Quando ocorre lesão no sistema vestibular periférico, os núcleos vestibulares no lado lesado diminuem sua atividade espontânea2, 3. Os núcleos contralaterais apresentam-se hiperativos em relação ao lado lesado e a assimetria destas informações leva ao estado de desequilíbrio observado nestes pacientes. Fenômenos inibitórios, vindos principalmente do cerebelo3 rebaixam a atividade dos núcleos vestibulares do lado não lesado, com a finalidade de reduzir a assimetria. Logo após, por fenômeno de readaptação, os núcleos vestibulares do lado lesado passam a receber novas informações através principalmente da propriocepção e percepção somatossensorial vindas das vias vestibulo-espinhais e da visão, pela via fascículo-longitudinal medial4. Os núcleos do lado não lesado também passam a mandar informações aos do lado lesado pelas vias intercomissurais5. Assim, os núcleos ipsilaterais à lesão voltam a ter atividade espontânea e novo estado de equilíbrio é alcançado.

Drogas com Ação no Ouvido Interno

1. Vasodilatadores Diretos:

Agem provocando relaxamento das células musculares lisas dos vasos, principalmente na microcirculação, melhorando o aporte de glicose e oxigênio. São fármacos com ação controversa, já que podem aumentar mais o fluxo para as áreas não isquêmicas do que para as isquêmicas. Com a finalidade de evitar este fato, deve-se usar estes fármacos nas menores doses recomendadas16. Estão neste grupo de drogas: a papaverina, o ácido nicotínico, o carbogênio, a nicergolina, a vincamina e a histamina (por mecanismo secundário). Aos vasodilatadores estão associados efeitos colaterais, tais como hipotensão postural e rubor facial.

Figura 1.

2. Vasodilatadores com Ação Simpaticolítica:

Agem por antagonizar as catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), bloqueando sua ação sobre receptores alfa dos vasos que levam à vasoconstrição. Entre estas drogas estão a diidroergocristina e os bloqueadores dopaminérgicos (por mecanismo secundário).

3. Bloqueadores dos Canais de Cálcio:

Alguns autores acreditam que alterações da concentração de cálcio no ouvido interno podem estar envolvidas na alteração da pressão endolinfática (hidropsia labiríntica); na liberação inadequada de neurotransmissores; na degeneração de otocônias e contração de células ciliadas do ouvido interno17. Assim, os bloqueadores dos canais (te cálcio atuariam regulando sua homeostase no ouvido interno em condições patológicas. Além disso, proporcionariam maior fluxo de sangue para o labirinto através de vasodilatação por ação nas células musculares lisas dos vasos17. Entre estas drogas estão a cinarizina, flunarizina, benciclan e nimodipina. Os bloqueadores de canais de cálcio devem ser usados com parcimônia em pacientes idosos, pois estão relacionados com liberação da formação reticular, levando ao parkinsonismo. Estão ainda relacionados com o desencadeamento de depressão e distúrbios do metabolismo de glicose.

4. Potencializadores do Sistema GABA:

Conforme descrito anteriormente, o ácido gama aminobutírico (GABA) apresenta efeito inibidor das vias aferentes aos núcleos vestibulares, além de possivelmente apresentar ação nas células ciliadas7. Este grupo farmacológico potencializa o efeito do GABA, inibindo dessa forma os estímulos aferentes aos núcleos vestibulares. Neste grupo, encontramos o clonazepam, diazepam, brornazepam, alprazolam e o piracetam (derivado cíclico do GABA). Embora de efeito satisfatório no tratamento das patologias cócleo-vestibulares, este grupo de drogas induz ao hábito, sendo preciso aumentar periodicamente as doses ministradas para a obtenção do mesmo ele clínico. Devemos ressaltar a boa atuação do alprazolam, no tratamento do zumbido.

5. Bloqueadores Dopaminérgicos:

Agem teoricamente na modulação dos neurônios vestibulares centrais. Apresentam ainda potente ação antiemética por atuação direta no centro do vômito possuem efeito vasodilatador por bloqueio alfa adrenérgico e inibem a hiperatividade dos neurônios vestibulares centrais por sedação (efeito anticolinérgico)1. Neste grupo estão a trifluoperazina, sulpiride, - clorpromazina droperidol.

6. Estabilizadores de Membrana - Anticonvulsivantes:

Atuam em células nervosas hiperativas, reduziu a permeabilidade ao sódio e interferindo com o processo fundamental de geração do potencial de ação. São drogas utilizadas principalmente em zumbidos18. Estão incluídas neste grupo a carbamazepina, o difenil-hidantoína lidocaína, que é utilizada somente como prova terapêutica para uso de outros anticonvulsivantes.

7. Anti-histamínicos e Anticolinérgicos:

São drogas que bloqueiam a ação de neuromoduladores sobre os núcleos vestibulares: acetilcolina e histamina. Outras drogas já citadas têm ação antihistamínica secundária (cinarizina; flunarizina). Estão nesse grupo o dimenidrato, meclizine, difenidol e prometazina. Os anti-histamínicos, de forma geral, exercem efeito sedativo sobre o SNC, mas os fármacos que interagem com os receptores H1 ou H2 não apresentam ação espec no sistema vestibular central20. A B-histina, que é um antagonista do receptor H3 e agonista fraco do receptor H1, leva a vasodilatação central e periférica e parece estar envolvida na liberação de neurotransmissores nas não histaminérgicas20.

8. Drogas Com Ação Antiagregante e Moduladora de Fluxo na Microcirculacão:

São fármacos que aumentam a irrigação tissular e a permeabilidade capilar na microcirculação; têm antiagregante, diminuindo a viscosidade do sangue; ativam o metabolismo energético tissular (efeito anti-radical livre) e melhoram o desempenho tissular durante a hipóxia. Fazem parte do grupo a pentoxifilina, clextram, ginkgo biloba e, o piracetam. Nem todos os componentes do grupo possuem todas estas ações.

DISCUSSÃO

Muitas vezes, não é possível definir precisamente a etiologia e a fisiopatologia envolvidas nas doenças labirínticas e, desse modo, torna-se difícil precisar qual a melhor droga para cada situação. O mecanismo de ação, destes fármacos é bastante complexo e não está ainda completamente elucidado.

A principal finalidade do tratamento medicamentoso aliviar os sintomas do paciente que, por vezes, tornam-se dramáticos, impedindo a convivência normal em sociedade. Cabe esclarecer que o aparelho vestibular funciona como espelho das condições anatômicas e metabólicas do indivíduo; e muitas vezes não poderemos aliviar completamente a sintomatologia apresentada, sem que sejam corrigidos os processos geradores da situação desequilíbrio. O especialista tem a função não apenas propiciar ao doente o alívio dos sintomas, mas também investigar e tratar a origem do problema.

Quando tentamos explicar a ação de drogas sobre o fenômeno da compensação vestibular, várias questões ficam em aberto: medicações que são usadas no tratamento podem retardar a compensação vestibular, apesar de atenuar a sintomatologia, e devem ser usadas com parcimônia. Outras não apresentam eficácia comprovada estudos bem conduzidos e são usadas empiricamente, base em fatos teóricos ou relatos esparsos na literatura. Estudos recentes sobre compensação vestibular têm elucidado ns pontos ainda controversos sobre o uso ou não de medicamentos no processo de estabilização clínica.

Sabe-se hoje que a compensação vestibular é resultante não apenas da intensidade, mas também da duração do estímulo4. Sendo assim, algumas drogas promovem melhor resultado final, por retardarem o processo; e portanto o estímulo gerador do desequilíbrio permanece por mais tempo, embora com menor intensidade19. A readaptação resultante do SNC nesses s parece ser então mais efetiva do que sem o uso de drogas. A verdade é que pouco ainda se sabe sobre o assunto e apenas estudos experimentais e clínicos mais profundos sobre a neurofisiologia, bioquímica e farmacologia do ouvido interno ajudarão a resolver a complexidade sobre o uso desses fármacos, para que o otorrinolaringologista consiga alcançar as patologias cio labirinto de forma mais objetiva e menos empírica.

Devemos concluir que cada paciente é único deve ser avaliado quanto à idade, patologias de base sintomatologia apresentada, para que se possa escolher a melhor droga em um e outro caso. Pacientes idosos, por exemplo, devem usar os bloqueadores de cálcio co cautela, enquanto que crianças portadoras de "equivalente enxaquecoso" respondem ao tratamento de forma fantástica. Os portadores de neuroma de acústico dificilmente precisam de drogas análogas ao GABA, enquanto que para o tratamento da vertigem súbita elas são quase regra.

Uma ressalva deve ser feita para drogas antiagregantes como o AAS, que são utilizadas no tratamento da vertigem e cio zumbido, sem que apresentem atuação direta no sistema. Melhoram a circulação central, e por conseguinte a função vestibular.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. RASCOL, O.; HAIN, T; et. al.; in: Antivertigo Medications and Drug induced Vertigo: A Pharmacologic Review. Drugs 50 (5), 777-791, 1995.
2. MCCABE, B. F. AND RYU, J. H. - Experiments on Vestibular CompensationJaryngoscope, 79.1728-1736,1969.
3. MCCABE, B. F.; RYU, J. H. AND SEKITANI, T. - Further Experiments on Vestibular Compensation. Laryngoscope, 82: 381-396, 1972.
4. PEPPARD, S. - Effect Of Drug Therapy on Compensation From Vestibular Injury. Laryngoscope 96: 878-895, 1986.
5. DIERINGER, N. AND PRECHT, W. - Modification of Sinaptic Input Following Unilateral Labyrinthectomy. Nature, 269: 431-433, 1977.
6. The Action of Glutamate in the Cat Labirinth. Ann of Otol. Rhinol. Laringol. 93, 163, 1984.
7. DIDIER, A.; DUPONT, J.; CAZALS, Y. - GABA Imunorreativity of Calyceal Nerve Endings in the Vestibular Sistem of Guinea Pig Cell Tissue Res. 260; 415; 1990.
8 GOLDBERG, J. M.; FERNANDEZ, C. - Vestibular Mechanisms. Ann. Rev. Physiol., 37; 129, 1975.
9. WALLERG, F.; OTTERSEN, O. P., RIVIK, E. - GABA, Glycine, Aspatate, Glutamate and Taurine in the Vestibular Nuclei: an Immunocytochemical Study in Cat. Exp. Brain Research, 79, 547, 1990.
l0.TAKEDA, N.; MORITA, M.; KUBO, T. et. al. -Histaminergic Projections from the Posterior Hypothalamus to the Medial Vestibular Nucleus of Rats and Its Relation to Motion Sickness. In: Graham, M.D. , Kemink(eds). The Vestibular System: Neurophysiology and Clinical Research. New York Raven, 1987.
11. KUMOI, K.; SAITO, N.; TANAKA, C. - Immunohistochemical Localization of GABA and Aspartate Containing Neurons in the Guinea Pig Vestibular Nuclei. Brain Res., 419, 22, 1987.
12. DURAND, J.; ENGLEBERG, L; DUMONT, S. L. - Glutamate and N. Methyl - D Aspartate Action On Membrane Potencial and Condutance of Cat Abducens Motoneurons. Neurosci. Lett, 79, 295, 1987.
13. BLESSING, W. W. ; HELDER, S.; DERTEL, W. L. - Vestibular Pathway in Rabbit Includes GABA - Synthesing Neurons. Neuronsc. Lett.80, 158, 1987.
14. FELPEL, L. P. - Effectsof Strychinine, Biculine and Picrotoxin on Labirinthine - Invoked Inibition in Neck Motoneurons of the Cat. Exp. Brain Res. 14, 494, 1972.
15. JONES, B. E.; PARÉ, M.; BEAUDET, A. - Retrograde Labeling of Neurons of in the Brain Stem Following Injections of H3 into in Rat Spinal Cord . Neurosc., 18, 901, 1986.
16. Goodman and Gilman in Pharmacologic Basis of Therapeutics. 8 ed. 1992.
17. OOSTERVELD et. al. - Cálcio anel Vestibular sistem; Acta Otolaring. Suppi. 460, 1988.
18. MELDING, P. S.; GOODEY, R. 1. - The Treatment of Tinnitus With Oral Anticonvulsants. The Journal of Laryngology and Otology, 1979, vol. 90, pp.111-122.
19. FLOHR, H.; BEEINHOLD, H.; ABELN, W.; et al. - Concepts of Vestibular Compensation in: Lesion Induced Neuronal Plasticity in Sensorimotor Systems. H. Flohr and W. Precht(eds) Springer-Verlag, Berlin, Germany, pp. 153- 172, 1981.
20. TIMMERMAN, H. - Histamine Agonists and Antagonist Acta Otolaryng, 1991, .Suppl. 479: 5-11.

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* Médico Residente da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
** Médica Assistente Doutora da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
*** Médica Assistente e Pós-Graduanda da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
**** Médico Assistente Doutor da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
***** Médico Preceptor da Disciplina de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Trabalho realizado pelo Departamento de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Serviço do Professor Aroldo Minitti).

Endereço para correspondência: Rua Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 255 - 6° Andar - Sala 6002 - CEP: 05403-000 São Paulo/SP.

Artigo recebido em 14 de maio de 1996. Artigo aceito em 19 de julho de 1997.

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