Versão Inglês

Ano:  1985  Vol. 51   Ed. 2  - Abril - Junho - (2º)

Seção: Artigos Originais

Páginas: 15 a 18

ESTUDO CLÍNICO DO EMPREGO DO KETOCONAZOLE NA LEISHMANIOSE CUTANEOMUCOSA E PARACOCCIDIOIDOMICOSE

Autor(es): AROLDO MINITI-1
LAMARTINE JUNQUEIRA PAIVA-2
SANDRA IRENE CUBAS DE ALMEIDA-3

Resumo:
Os autores estudaram o emprego do Ketoconazole em três pacientes portadores de leishmaniose cutaneomucosa e cinco com paracoccidioidomicose. Obtiveram bons resultados, com cicatrização total das lesões.

Introdução

Sendo a paracoccidioidomicose e a leishmaniose doenças endêmicas em nosso meio, o estudo de novas formas clínicas e de diferentes modalidades terapêuticas vem despertando a atenção de vários autores. Até o momento, os recursos terapêuticos disponíveis encontraram vários obstáculos do ponto de vista prático, tanto pela forma de administração quanto pelo tempo prolongado de tratamento, sem que se obtivesse cura do processo em diversos casos tratados adequadamente. Além disso, resistência às drogas é relatada, restando-nos como alternativa o uso de medicamentos providos de alta toxicidade e que se tornam dispendiosos quando utilizados em
grande escala.

Beurman e Gougerot (1943) relataram o tratamento da esporotricose com o iodeto de potássio. Desde então, apareceram poucas drogas antifúngicas que fossem simultaneamente eficazes e de fácil administração. A anfotericina B, derivada do Streptomyces no dosus, liga-se aos esteróides da membrana celular de alguns fungos provocando aumento da permeabilidade celular com conseqüente depleção de elementos essenciais como glicose e potássio (Utz).
A resistência à droga é rara, embora ocorram recidivas após a interrupção do seu uso. Pelo próprio mecanismo de ação, seus efeitos nefro e cardiotáxicos são bem conhecidos acarretando hipocaliemia em 25% dos casos.

Sua administração é feita em meio hospitalar, o que se torna oneroso aos países em desenvolvimento, onde as micoses profundas e outras protozooses têm um caráter endêmico.

Ribeiro foi quem introduziu em nosso meio o uso das sulfas, que apresentam facilidade de administração, principalmente as de ação lenta estudadas por Paiva e cols. Porém, o tratamento deve ser prolongado.

Com o surgimento dos derivados imidazófcos, uma nova opção terapêutica veio preencher casos de difícil controle com o uso dos sulfamídicos (Lima e col.) no caso da paracoccidioidomicose.

Em 1966, descobriu-se a ampla ação antimicótica de um grande número de derivados do imidazol, sendo que o miconazol era a estrutura básica das derivações. Mas estes compostos não eram absorvidos por via oral. Depois de transformações e aperfeiçoamentos sucessivos, sintetizou-se o ketoconazole.

O ketoconazole age através da inibição da síntese do ergosterol, que é um dos componentes mais importantes da membrana celular de fungos e leveduras. Quando há barreiras para sua síntese, ocorrem alterações na permeabilidade da membrana celular, prejudicando o crescimento do agente patogênico.

Em estudos experimentais, evidenciou-se que o ketoconazole em concentrações 10 mil vezes menores que as concentrações ativas frente a células humorais é eficaz inibidor do crescimento dos fungos. Doses únicas diárias são altamente eficazes contra micoses superficiais e sistêmicas. Após administração oral observam-se concentrações da droga no fígado, intestino, supra-renal, conectivo e pele.

Embora a concentração plasmática da droga permaneça alta durante apenas quatro horas, tem-se comprovado experimental e clinicamente a eficácia com as doses únicas devido ao estímulo que ocorre à fagocitose com melhora das defesas orgânicas. Há, portanto, sinergismo entre as ações antimicótica e imunológica.

Del Negro (1982) estudou 16 pacientes portadores de paracoccidioidomicose por um período de 19 meses com rígido controle clínico e laboratorial. Traçou o perfil sorológico durante todo o tratamento. Nenhum de seus pacientes deixou de responder à droga. As lesões mucocutâneas foram as que primeiro cicatrizaram. Observou, também, significante redução nos títulos de contra-imunoeletroforese e nos anticorpos fixadores de complemento. Dos 16 pacientes, 11 foram considerados curados. Houve três casos de elevação da amilasemia nos primeiros dias de terapêutica, que retornaram ao normal espontaneamente. Houve apenas um caso em que notou elevação das transaminases e fosfatase alcalina, no qual se detectou um quadro de hepatite por biópsia e em que não se pode afastar o envolvimento da droga como fator causal. Após suspensão do tratamento, com o paciente já sem lesões, houve completa regressão dos sinais de comprometimento hepático.

Restrepo (1980) estudou a droga em 13 pacientes e fez o seguimento clínico laboratorial por 12 meses, obtendo também excelentes resultados.

Negroni (1980) utilizou o medicamento tanto para pacientes portadores de paracoccidioidomicose como histoplasmose e não encontrou efeitos colaterais.

Material e método

Foram estudados oito pacientes, sendo cinco portadores de paracoccidioidomicose e três de leishmaniose cutaneomucosa tratados com ketoconazole cedido por Janssen Farmacêutica Ltda. e atendidos na Clínica Otorrinolaringológica do Hospital de Clínicas da FMUSP. Os dados quanto ao sexo, faixa etária, local da lesão, tempo de evolução e tempo de. tratamento com o ketoconazole estão distribuídos na tabela 1.

Realizamos controle clínico e laboratorial visando a detecção de possíveis alterações bioquímicas sangüíneas e ao controle da atividade das moléstias.

Foram feitas dosagens de uréia e creatinina a cada dois meses; velocidade de hemossedimentação, mucoproteínas, hemograma no mínimo mensalmente.

O controle sorológico foi realizado no início e fim do tratamento, com uma freqüência média de quatro meses.

TABELA 1 - Distribuição dos doentes portadores de paracoccidioidomicose e leishmaniose de acordo com a localização da lesão

*G - Antimoniato de N-metilglucamina
A - Anfoterïcína B

Descreveremos com maiores detalhes dois dos casos estudados.

Descrição dos casos

Caso 1

D.F.S., sexo masculino, pardo, 46 anos, pedreiro. Procedência: Floresta Azul - BH. Data da internação: 11/03/82. HMA: há seis meses da internação, notou o aparecimento de pequenas lesões ulceradas em mucosa oral, ao nível da base dos molares inferiores, estendendo-se para os incisivos. Referia tosse produtiva há um mês e emagrecimento de 15 kg nesse período. Exame físico: BEG, sem outras alterações. Exame ORL: orofaringe com lesão extensa em mucosa gengival inferior desde a região do incisivo lateral E até pilar anterior D, próximo ao ângulo mandibular. Havia uma granulação avermelhada na base ulcerada. Notava-se também lesão ulcerada de bordas irregulares em soalho bucal em toda a região lateral D que não atingia a língua. O restante do exame estava dentro da normalidade.

A biópsia da lesão revelou paracoccidioidomicose. O exame sorológico com pesquisa de anticorpos antiparacoccidioides mostrou:

Imunodifusão de Ouchterlony positiva 1:64 Contra-imunoeletroforese (CIE) 1:32 Reação de fixação de complemento (RFC).

A radiografia de tórax evidenciou a presença de um processo retículo-micronodular bilateral e simétrico abrangendo os campos pulmonares médio e superior. Os campos inferiores estavam poupados e os seios e cúpulas frênicas livres.

Outros exames foram realizados:
- hemograma normal
- uréia e creatinina normais
- coagulograma normal.

Provas de hipersensibilidade
tardia: PPD negativo
tricofitina: nódulo de 5 ml
levedurina: nódulo de 5 ml
varidase: nódulo de 10 mm.

Iniciou-se a terapêutica com 400 mg de ketoconazole administrados uma vez ao dia, meia hora antes do desjejum. No 8.º dia de tratamento o paciente referia grande melhora da dor que tinha ao mastigar e observava-se nítida diminuição da extensão das lesões. Foi realizado controle laboratorial de enzimas. hepáticas, hemograma, uréia e creatinina semanalmente durante o primeiro mês de terapêutica. Não observamos nenhum efeito indesejável da droga. Recebeu alta após 30 dias com cicatrização total das lesões desde o 21.º dia, mas mantiveram-se 200 mg/dia da droga por mais seis meses.

O exame sorológico em 17/06/82 mostrava imunodifusões de Ouchterlony positiva:
CIE 1:32 RFC 1:16

Radiologicamente, observamos áreas cicatriciais em formação de ambos os campos pulmonares.

Caso 2

N. S., sexo feminino, 30 anos, amarela. Procedência remota de MT do Sul. Há 13 anos reside em Andradina - SP. Internação: 24/11/82. HMA: há 23 anos apresentou lesão ulcerada em MSE tendo sido diagnosticada leishmaniose cutaneomucosa que foi tratada com glucantine, obtendo regressão do quadro. Há nove anos notou o aparecimento de uma ferida em fossa nasal direita que permaneceu inalterada até há um ano quando, então, começou a exibir sinais inflamatórios exuberantes. Exame físico geral: não apresentava anormalidades. Exame ORL: pirâmide nasal infiltrada com edema e hiperemia recoberta por crostas. A biópsia da lesão nasal revelou leishmaniose cutaneomucosa, embora a reação de Montenegro continuasse negativa.

Foi tratada com glucantine 30 ampolas em duas séries de 15 ampolas mas não apresentou nenhuma melhora. Indicou-se a internação hospitalar para o uso de anfotericina B.

Após ter recebido 470 mg de anfotericina por via EV apresentou hipocaliemia grave, apesar das reposições, e não foi evidenciada melhora da lesão nasal.
Iniciamos a terapêutica com três comprimidos de ketoconazole ao dia e na 3' semana era sensível a melhora clínica.

Os controles laboratoriais foram rigorosos quanto às alterações enzimáticas e não houve desvio da normalidade.

A velocidade de hemossedimentação diminuiu logo nas primeiras semanas.

Na 4 semana começou a utilizar dois comprimidos ao dia. Na 8.º semana diminuímos para um comprimido ao dia e, após três meses, não se notava nenhum resquício da lesão.

A droga foi suspensa em 25/4/83. Está assintomática até o momento.

Resultados

Nosso presente estudo consta de cinco casos de paracoccidioidomicose e três casos de leishmaniose cutaneomucosa com seguimento de 22 meses e 13 meses respectivamente.

Como está esquematizado na Tabela 1, havia predomínio de formas ORL de ambas as patologias, sendo que no caso descrito de leíshmaniose o ketoconazole foi a única droga de ação após o uso de glucantine e anfotericina.

Nossas observações estão de acordo com Del Negro a respeito da rápida cicatrização mucosa.

Houve excelente tolerabilidade à droga, não se evidenciando efeito colateral que impedisse o seu uso. Os sintomas tosse e dor, quando presentes, foram os primeiros a desaparecer.

Há fibrose pós-cicatricial embora não tenhamos detectado alteração funcional do órgão comprometido.

Em todos os casos de paracoccidioidomicose tivemos redução de níveis de anticorpos séricos, embora não houvesse negativação dos mesmos.
Observação mais prolongada deverá ser feita para que realmente comprovemos a eficácia da droga quanto à cura, principalmente nos casos de paracoccidioidomicose, sabendo-se que se trata de uma micose sistêmica, crónica e recorrente.

Summary

The authors studied the use of ketoconazole in three patients with leishmaniosis cutaneous-mucosa and five with paracoccidioidomycosis. Results obtained were considered good with a complete lesion cicatrization.

Referências

1. DEL NEGRO, G. - Ketoconazole in paracoccidioidomycosis. A long-term therapy study with prolonged follow-up. Rev. Inst. Med. Tropical (SP), 24(1): 27-39, Jan., 1982.
2. JANSSEN,.P.A. - Farmacologia y mecanismo de acción del mas reeiente derivado imidazolico: el cetoconazol. Palestra apresentada em dezembro de 1982.
3. LOPES, H. V. e col. -Orientação para tratamento da paracoccidioidomicose. Rev. Paul. Med., 99: 25, março-abril, 1982.
4. NEGRONI, R. e col. - Ketoconazole in the treatment of paracoccidioidomycosis and hystoplasmosis. Reviews of Infeetious Diseases, vol. 2, n° 4, pp. 643-649, July-August, 1980.
5. NOVA, R. - Formas otorrinolaringológicas das blastomicoses. In: Congresso Sul-Americana de Otorrinolaringologia, 1. Buenos Aires, pp. 283-422, 1940.
6. PAIVA, L.J. e NOVA, R. - Lesões orofaringolaríngeas. In: Del Negro, G.; Lacaz, C.S. e Fiorillo, A.M. - Paracoccidioidomicose - blastomicosé sul-americana. São Paulo, Sarvier-EDUSP, pp. 157-160, 1982.
7. PAIVA, L.J.; MION, D.; FAVA, C. - Ação terapêutica da sulfa blastomicose (formas ORL). Gazeta Sanitária, XIV (1/2): 34-40, 1965.
8. RESTREPO, A. e col. - A new drug for the treatment of paracoccidioidomycosis. Reviews of Infectious Diseases, vol. 2, n° 4, pp. 633-642, July-August, 1980.

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Endereço dos autores
Departamento de ORL do Hospital das Clínicas de São Paulo Av. Prof. Eneas Carvalho de Aguiar, s/n"
05403 - São Paulo - SP

Trabalho realizado na Clínica de Otorrinolaringologia do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.

1 - Professor Adjunto da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
2 - Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
3 - Médica Residente da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.

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