Bioquimica do Nariz normal e das suas moléstias. 2 - Angiofibroma Rinofaringeo Juvenil*
Autor(es):
Lamartine Junqueira Paiva,
Francisco Bastos De Jorge
Raphael da Nova
Introdução.
A nasofaringe situa-se por tras do palato mole, em local fora da linha direta da visão, no entretanto, a sua inspeção, auxiliada por especulo laríngeo, não deve ser negligenciada, em virtude de apresentar muitas vêzes a solução de vários problemas clinicas e, principalmente, por ser a sede de uma das mais curiosas neoformações da patologia médica, objeto do presente trabalho.
O angiofibroma juvenil é uma neoplasia encontrada predominantemente em indivíduos do sexo masculino, de idades compreendidas entre 9 e 20 anos, que pode regredir depois dos 20 anos, e a moléstia melhora consideràvelmente por terapêutica de andrógenos.
Ao lado do papiloma e adenoma, ambos de origem epitelial, e do mioma, fibroma puro, condroma e mixoma, tumores de origem conjuntiva, o angiofibroma juvenil classifica-se entre as neoplasias benignas da rinofaringe.
Como sói acontecer com fatos da Biologia, por condições inerentes ao contínuo evolver e adaptar dos organismos vivos, também no caso específico desta neoformação, excepções à regra geral têm sido verificadas, e casos de angiofibroma juvenil foram descritos no sexo feminino Figi, 1940; Corrêa & Lorenzi, 1957.
Sob o ponto de vista macroscópico, apresenta-se como tumoração globosa, não encapsulada, de crescimento expansivo comprimindo as estruturas vizinhas, de sangramento fácil e frequente, e na grande maioria, são sésseis ou ligeiramente pediculados. Infecções secundárias geralmente instalam-se nas ulcerações que frequentemente se desenvolvem.
A análise microscópica evidencia estroma de tecido conjuntivo fibroso, com rêdes vasculares formadas pelas anastomoses de vasos de diferentes calibres.
As primeiras queixas do paciente relacionam-se com obstrução nasal persistente a epistaxes abundantes Correa & Paiva, 1958; Andrade Sobrinho & Sanvitto, 1967.
O exame objetivo revela tumoração rósea ou azulada, de consistência elástica, ocupando a rinofaringe. O exame histopatológico de fragmento retirado por biópsia cuidadosa, em virtude do sangramento, permite o diagnóstico da natureza neoplasica Correa & Paiva, 1958.
O diagnóstico diferencial é feito com o polipo antro-coanal, com as vegetações adenóides a com outras neoplasias da rinofaringe.
O tratamento consiste em radioterapia a administração de hormônios andrógenos, geralmente propionato de testosterona por via intramuscular (25 mg 3 vezes por semana) ou cirurgia radical, precedida de terapêutica hormonal a radiação para reduzir o volume da tumoração Correa & Lorenzi, 1957.
Todos os fatos relacionados com esta moléstia sugerem fator bioquimico contribuindo na sua etiologia: (1) predominância em um dos sexos, (2) maior freqüência na puberdade a adolescência, (3) regressão de alguns casos com o progredir da idade do paciente, a (4) melhora clinica com a terapêutica de andrógenos.
Nesta linha de raciocínio Karatay et al. (1963) determinaram os hormônios 17-cetoesteróides a 17-hidroxicorticóides na urina a alguns íons no sangue de pacientes com angiofibroma juvenil. Os resultados mostram valeres baixos destes metabolitos hormonais a sódio plasmático baixo na grande maioria dos casos. Após a administração houve aumento da excreção dos hormônios urinários sugerindo função normal do córtex da suprarrenal.
Com o objetivo de contribuir para o esclarecimento da etiopatogenia dessa moléstia realizamos o presente trabalho.
Material a Métodos
Foram estudados 17 pacientes com angiofibroma rinofaringeo juvenil, com idades entre 11 a 20 anos, todos do sexo masculino a da raça branca.
O sangue da veia mediana basílica ou da mediana cefálica foi colhido de cada paciente em jejum, e o sôro foi separado por centrifugação.
O tecido tumoral de 5 pacientes submetidos a cirurgia foi analisado. A alíquota de tecido foi colocada em cadinho de porcelana, pesada, secada a peso constante para determinar a quantidade de água, a em seguida incinerada em fôrno-mufla regulado potenciométricamente a 550°C De Jorge & Giannella, 1966. As cinzas foram dissolvidas em solução de acido clorídrico 2N, a quente, e o volume completado para 10 ml. Todos os cuidados para evitar contaminação foram tornados.
Sódio a potássio foram determinados por espectrofotometria de chama, fósforo pelo método de Fishe & Subbarow (1225 ), cálcio pelo método de Loureiro & Janz (1944), magnésio pelo método do titan amarelo em meio alcalino De Jorge et al., 1964, cobre pelo método do dietilditiocarbamato em meio amoniacal De Jorge et al., 1962, ceruplasmina pelo método de Houchin (1958 ), enxôfre por turbidimetria De Jorge et al., 1964 e a fosfatose alcalina pelo método de Bodanshy (1933).Tabela 1 - Composição do sôro sangüíneo de pacientes com angiofibroma juvenil
Tabela 2 - Composição química do tecido tumoral (unidade em relação a 100 g do tecido fresco)
Tabela 3 - Excreção de 17-KS e 17 OH ria urina de 24 horas
A excreção dos 17-cetosteróides e 17-hidroxicorticóides foi determinada por técnica desenvolvida no Laboratório de Hormônios do Hospital das Clínicas, e em alguns casos foram determinados os 17-oxosteróides e 17-esteróides oxogênicos totais pelo método recomendado pelo Medical Research Council Committee on Clinical Endocrinology Lancet, june 29, 1963, pp. 1415-1419.
Resultados
Os resultados das concentrações de sódio potássio, magnésio, fósforo, sulfato, cobre, ceruloplasmina e fosfatase alcalina do sôro sanguíneo de 17 pacientes, e cálcio sérico de 13 pacientes estão resumidos na Tabela 1.
Os conteúdos de sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo e cobre do tecido tumoral de 5 pacientes são apresentados na Tabela 2.
As excreções hormonais estão na Tabela 3.
Os resultados mostram natremia média de 130 mEq/L (122-138 mEq/L), com 12 casos abaixo de 135 mEq/L. É considerado hiponatremia quando o nível plasmático de sódio é inferior a 135 mEq/L Schaison, 1968. Portanto parece ocorrer hiponatremia nos pacientes com angiofibroma juvenil.
Os níveis séricos de potássio têm por média 4,8 mEq/L (4,1-5,3 mEq/L), e apenas em dois casos os valôres são inferiores a 4,5 mEq/L. Como a potassemia normal determinada numa população de 125 indivíduos é de 3,6 mEq/L (2,84-4,79 mEq/L) Rougier et al., 1967, pode considerar-se como ocorrendo leve hiperpotassemia.
As concentrações de magnésio estão dentro da faixa de 1,70 a 2,38 mEq/L, valôr médio de 2,03 mEq/L, considerado normal. Os teôres determinados em 130 indivíduos hígidos, pelo mesmo método usado na investigação atual, têm média e desvio padrão 2,087 + 0,067 mEq/L (De Jorge et al., 1964).
A fosfotatemia dos pacientes variou de 3,02 a 4,64 mg/100 ml, média de 4,02 mg/100 ml, considerada normal em nosso meio Pimenta et al., 1940; De Jorge et al., 1965.
Os níveis de cálcio de 13 pacientes estão na faixa de 9,5 a 11,0 mg/.100 ml, com valôr médio de 10,2 mg/100 ml, não sendo diferente do encontrado em normais, 10,35 ± 0,34 mg/100 ml (n=23) De Jorge et al., 1965.
A fosfatasemia encontrada em 17 pacientes foi de 3,53 u-Bodansky/100 ml, normal para nosso meio, de acôrdo com os estudos realizados par Pimenta (1940).
O cobre total do sôro sanguíneo variou de 135 a 210 ug/100 ml, média de 162,8 ug/100 ml. Os níveis normais são de 108,1 - 9,7 ug/100 ml (n=20), De Jorge et al., 1963. Portanto os pacientes apresentam hipercupremia.
As taxas de ceruloplasmina do sôro dos pacientes variaram de 21 a 40 mg/100 ml, média de 31,5 mg/100 ml, considerada normal em nosso meio De Jorge et Canelas, 1964.
O sulfato sérico está elevado, com média de 1,74 mg de S/100 ml, c faixa de 1,02 a 2,52 mg de S/100 ml. Os valôres encontrados em 40 indivíduos normais são de 1,222 ± 0,193 mg de S/100 ml De Jorge et al., 1964. No angiofibroma juvenil ocorre na maior parte dos casos hipersulfatemia.
As determinações dos hormônios 17-cetosteróides (17-KS) e 17-hidroxicorticóides (17-OH) foram feitas na urina de 24 horas de apenas 7 pacientes. Os normais variam com o método utilizado, porém em nosso meio, para indivíduos do sexo masculino da idade dos pacientes, os normais variam de 9 a 15 mg/24 horas, enquanto que os de 17-OH, de 3 a 9 mg/24 horas. Os resultados mostram que os 6 pacientes excretaram de 1,56 a 13,1 mg/24 horas de 17-KS, e os 7 pacientes excretaram de 2,08 a 11,1 mg/24 horas de 17-OH, sendo que um caso abaixo do normal e dois acima. Dentro das limitações da técnica usada podemos sugerir excreção inormal de 17-OH e níveis baixos de 17-KS.
Cada 100 g de tecido tumoral fresco, de 5 pacientes, contém em média, 83,91 g. de água, 1,15 mEq de sódio, 0,48 mEq de potássio, 0,40 mEq de magnésio, 4,9 mg de cálcio, 57,1 mg de fósforo e 120 ug de cobre. Infelizmente não existe na literatura dados sôbre a: composição química da rínofaringe normal, com a finalidade de comparação.
Os resultados evidenciam as seguintes alterações. (1) Hiponatremia com leve hiperpotassemia, (2) Hipercupremia com normoceruloplasmine: mia, (3) hipersulfatemia moderada, e (4) excreção aumentada de 17-KS: Discutiremos esses resultados e também os da composição química do tumor.
Discussão
1 - Hiponatremia
A dieta de cada dia fornece cêrca de 150 mEq de sódio, quase totalmente absorvidos no tubo digestivo, e distribuidos pelos compartimentas fluidos do organismo, preferencialmente o extracelular. O indivíduo hígido perde sódio pela urina, suor e fezes, principalmente pela urina, através de mecanismo caracterizado pela tendência em manter a osmolaridade plasmática em tôrno de 300 mOsm/kg, e o equilíbrio das cargas elétricas do organismo (soma dos mEgs aniônicos igual à soma dos catiônicos).
A concentração plasmática de sódio reflete não sòmente a tensão osmótica como o grau de hidratação celular. Portanto, hiponatremia é seguida de hipotonia plasmática e de hiperidratação das células. Os íons potássio interferem com os ions sódio através da movimentação de água dos dois compartimentos, extra e intracelular.
São considerados controladores da natremia os seguintes hormônios Schaison, 1968: (1) hormônio anti-diurético (ADH), secretado ao nível dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do. hipotálamo anterior, sendo armazenado na parte posterior da hipófise, (2) aldosterona e (3) cortison, secretados pelo córtex da suprarenal, e (4) angiotensina, encontrada nos extratos de tecido renal.
O hormônio anti-diurético aumenta a permeabilidade do tubo coletor do rim à água, e talvez contribúa na transferência de ions sódio ao nível do ramo ascendente da alça de Henle. A aldosterona contribui na manutenção da volemia ao controlar a reabsorção dos ions sódio, e eliminação de ions hidrogênio e potássio, ao nível do ramo ascendente da alça de Henle, e talvez do tubo contornado distal. O cortison, além de permitir a impermeabilidade total à água, na ausência de ADH, no tubo distal, ou então de inibir a atividade secretória dos núcleos supra-ópticos, contribui secundàriamente no aumento da filtração glomerular e na diminuição da reabsorção de ions sódio. A angiotensina favorece a excreção dos ions sódio ao inibir a sua reabsorção tubular.
Após êste resumido apanhado da fisiologia do sódio, é de interêsse citar as principais causas de hiponatremia, para discutir aquelas relacionadas com os achados da presente investigação.
As ingestas insuficientes, quer por carência alimentar ou por regime hipossódico prolongado; as perdas por vômitos, diarréias ou sudorese excessiva, podem ser responsabilizados por deficiência sódica. As nefropatias com perda de sal, algumas glomerulonefrites, e em especial a insuficiência renal crônica; o uso indiscriminado de diuréticos ou de heparina; a insuficiência cardíaca refratária ou a cirrose hepática, podem resultar em hiponatremia.
No entretanto, dentro do contexto, discutiremos a insuficiência de hormônios gluco-corticóides, por hipocortisolismo, hipopituitarismo ou mixedema, e a insuficiência em mineralo-corticóides, por hipoaldosteronismo.
As hiponatremias por insuficiência em gluco-corticóides enquadramse no grupo cuja causa é a diluição No hipopituitarismo e no mixedema pode ocorrer queda do sódio plasmático, com resultados contraditórios quanto à correção por cortisol. No caso do mixedema a explicação, parece ser devida à baixa filtração glomerular e adsorção dos íons sódio pelas macro-moléculas de ácido hialurônico, os quais deixam de estar disponíveis como ions extracelulares.
A deficiência de aldosterona causa perda exagerada de sal, responsável pelo quadro clássico de hiperidratação intracelular, com desidratação extracelular, explicando a hiponatremia acompanhada de hiperpotassemia e hiperazotemia. Na doença de Addison observa-se a associação de deficiência de aldosterona e de cortisol.
A discussão até agora apenas demonstra que a hiponatremia do angiofibroma juvenil não parece enquadrar-se nos tipos correntemente aceitos. Temos de recorrer a outros dados obtidos, tais como: (1) excreção diminuiria de 17-KS, e (2) a inegável melhora do quadro clínico com a terapêutica de andrógenos. Como veremos êstes dois dados estão intimamente relacionados.
Os 17-KS medem a função androgênica do organismo, podendo estar diminuidos nos distúrbios da córtex da suprarrenal e em qualquer alteração do metabolismo da testosterona, em especial por disfunção hepática.
Poder-se-ia pensar que a excreção diminuida dos 17-KS nas 24 horas fôsse conseqüência da neoplasia, porém a melhora clínica observada nos pacientes e a diminuição do volume da tumoração com a administração de andrógenos, contraria esta hipótese, em favor de relação da hipótese inversa, ou que provàvelmente a insuficiência ou inibição da função andrógena relaciona-se com o desenvolvimento do angiofibroma juvenil.
Os principais andrógenos sintetizados nos indivíduos normais do sexo masculino são Mawais-Jarvis & Bercovici, 1968: (1) testosterona, que é secretaria pelas células de Leydig do testículo, e em quantidade mínima pelo córtex da suprarrenal, (2) androsteno-4-diona, secretario pelo córtex da suprarrenal, e em mínima porção pelo testículo, e (3) dehidroepiandrosterona, secretario sob a forma livre pelo testículo e ligado a radicais sulfato pela suprarrenal.
A conjugação dos radicais sulfato protege a dehidroandrosterona contra o catabolismo no fígado, e por esta razão, cêrca de 10% da sua produção é eliminada intacta na urina. No entretanto, sòmente a forma livre possui atividade biológica, podendo ser transformada em testosterona e androsteno-4-diona no fígado, ou em apenas testosterona nos tegumentos, onde sofre a ação da enzima 3-beta-hidroxiesteróide-dehidrogenase.
A maior parte da testosterona que passa pelo fígado é oxidada a androsteno-4-diona antes de ser metabolizada, e os seus catabolitos são eliminados na urina sob a forma de 17-KS.
São bem conhecidas, as ações dos andrógenos nos órgãos sexuais, assim como no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. No entretanto, quer por ação direta na função renal, quer através da interrelação com os hormônios do eixo hipofisário, a deficiência de andrógenos pode resultar na perda de sal, e portanto em hiponatremia.
Assim talvez explicaria a hiponatremia encontrada no angiofibroma juvenil.
2 - Hipercupremia com normoceruplasminemia
O cobre é elemento da mais alta importância para o organismo devido principalmente ao fato de pertencer a várias moléculas proteicas, em especial à citocromo oxidase, principal terminal de todos os animais e da grande maioria das plantas. Como uma oxidase terminal é a última enzima envolvida na oxidação do substrato, qualquer alteração na sua qualidade, quantidade ou função pode resultar em grave distúrbio funcional do organismo Frieden, 1968.
A ceruloplasmina é uma glicoproteina azul, contendo cobre, com atividade oxidásica, embora não seja ainda bem conhecido o mecanismo dessa atividade. Esta proteina possui atividade imunológica específica. É formada de duas frações, I (C-C) e II (C-D ), as quais correspondem a 86,7% e 13,3% respectivamente, da ceruloplasmina total do sôro. A ceruloplasmina total do sôro. A ceruloplasmina é sintetizada no fígado sob a forma da fração I(C-C), a qual é transportada pela corrente sanguínea para os vários tecidos do corpo, onde uma parte é inativada ou destruída, outra transforma-se na fração II (C-D ), e o restante é a fração I (C-C) encontrada normalmente no plasma. Durante esses processos vai sendo liberado cobre livre sob a forma iônica, a maior parte do qual entra na corrente linfática Trip, 1968.
Admite-se a existência de compartimento armazenador de cobre no fígado, confirmado por experiências com cobre marcado Owen & Orais, 1970, assim como estreita relação funcional com as glândulas de secreção interna Evans et al., 1970.
É de ïnterêsse observar que o estradiol parece induzir síntese de ceruloplasmina independente da concentração do cobre hepático Evans et al., 1970.
Na gravidez ocorre aumento paralelo de cobre e de ceruloplasmina do sôro sanguíneo De Jorge et al., 1965, mantendo-se as porcentagens das frações 1(C-C) e II(C-D) idênticas às encontradas nos indivíduos normais. Trip, 1968.
A administração de estrógenos faz aumentar as concentrações de cobre e de ceruloplasmina do sangue Turpin et al., 1950; Russ & Raymunt, 1956, e o mesmo acontece com o uso dos contraceptivos orais do tipo progestinestrógenos De Jorge et al., 1967.
Ocorre hipercupremia e hiperceruloplasminemia nas infecções agudas e crônicas Heilmeyer et al., 1941; Scheinberg & Sternlieb, 1960; Trip, 1968, exceção sendo feita para a ceruloplasmina que se encontra em níveis baixos nas cirroses hepáticas, em virtude de síntese prejudicada. Um dos autôres demonstrou correlação entre as concentrações de cobre e de ceruloplasmina com a recuperação de pacientes com hepatite infectuosa, de importância prognóstica De Jorge, 1968, confirmada por Trip (1968).
Com exceção da cirrose hepática, em que fração 1(C-C) está diminuída devido alteração de síntese, em tôdas as moléstias que acabamos de referir ocorrem aumentos simultâneos do cobre e da ceruloplasmina Trip et al., 1969.
Nas neoplasias o metabolismo do cobre parece ser peculiar, em virtude de grande número do cobre do sôro, mantendo-se a ceruloplasmina dentro dos limites normais De Jorge et al., 1965, 1966, 1967. Um outro achado que pode constituir em parâmetro elucidativo das neoformações, é o acúmulo de cobre nos tecidos tumorais Heilmeyer, 1941; De Jorge et al., 1965, 1966, 1967, 1969; Canelas et al., 1968, 1969, 1970.
No angiofibroma juvenil, o cobre acha-se aumentado no sangue, não tanto quanto nos tumores malignos, porém em níveis semelhantes aos encontrados no fibroma uterino De Jorge et al., 1965 e nos tumores benignos da bôca De Jorge & Paiva, 1967, contudo, a ceruloplasmina ainda mantem-se dentro da faixa normal. É possível, talvez, que a dissociação encontrada entre o cobre a ceruloplasmina possa ajudar na etiopatogenia das neoplasias.
Embora não tenham sido comparados os conteúdos de cobre entre tecido normal da rinofaringe e tecido tumoral, para detectar o acúmulo de cobre, podemos concluir esta discussão específica, sugerindo que sob o ponto de vista. do metabolismo do cobre, o angiofibroma juvenil comporta-se como uma neoplasia benigna.
3 - Hipersulfatemia
Apesar do enxôfre pertencer à maioria das moléculas proteicas, aos ácidos mucoitim e condroitim sulfúricos, e entrar em mecanismos de esterificação de diferentes moléculas orgânicas com importância biológica,. bem assim como nos processos de desintoxicação do organismo, são relativamente escassos os conhecimentos do seu metabolismo.
Os níveis de enxôfre (sulfato) nos líquidos biológicos normais são: sôro, 1,228 - 0,193 mg/100 ml (n = 40); líquido cefalorraqueano, 0,530 ± 0;061 mg/100 ml (n = 10); urina, 541,8 ± 179,7 mg/dia (n = 10). Considerando o enxôfre total, temos os seguintes dados: urina, 1;56;5 ± 198,1 mg/dia (n=10); saliva, 7,23 ± 1,79 mg/100 ml (n=20) De Jorge et al., 1064.
Na gravidez ocorre aumento de sulfato sérico proporcional ao tempo de gestação De Jorge et al., 1965. Por uma causa ou outra, várias moléstias apresentam hipersulfatemia: toxemia gravídica De Jorge et al., 1966, otosclerose De Jorge et al., 1965, na doença renal Denis, 1921; Hayman & Johnston, 1932; Macy, 1934; Wakefield et al., 1931, e nos tumores malignos e benignos De Jorge et al., 1965, 1966, 1967 e outros.
Balanços metabólicos de enxôfre têm sido feitos em normais (De Jorge & Ulhôa Cintra., 1966), em otoscleróticos (Paiva & De Jorge, 1969), em pacientes com leucodistrofia metacromática (Canelas et al., 1968) e com degeneração hepatolenticular (Canelas et al., 1969).
No angiofibroma juvenil a hipersulfatemia é de grau semelhante à encontrada nos tumores benignos (De Jorge et al., 1965), porém de nível mais baixo do que a dos tumores malignos (De Jorge et al., 1966, 1967).
Conclusão
Ao ter chegado a êste ponto da discussão dos resultados encontrados em tão interessante neoplasia, o bom senso nas manda meditar na judiciosa observação de Pompez (1962) : "A force d'analyser le détail, on finit par perdre la vision de l'ensemble", e então, sentimo-nos forçados a voltar às palavras iniciais da introdução dêste trabalho "neoplasia benigna de jovem do sexo masculino que pode regredir com a idade adulta e geralmente melhora por ação de andrógenos", para concluir:
Os achados de hiponatremia, leve hiperpotassemia, hipercupremia com normocéruloplasminemia e hipersulfatemia devem ser resultantes da neoplasia, a qual provàvelmente tem origem em distúrbio do metabolismo dos andrógenos.
Summary
The results found in so interesting neoplasia through the good sense, obliges us to reflect about the judicious observation by Pommez (1962) "A force d'analyser le détail, en finit par pedre la vision de l'ensemble" and so, ave feel forced to turn back to the previous werds in the introduction of this work" benign neoplasia of male young wich can recede at man's state and generally improves under the action of androgenes", to conclude:
The founds in the hiponatremia, hipercupremia with normoceruloplasminemia e hipersulfatemia must be the result of the neoplasia, which probably derives from a disorder in the metabolism of the androgenes.
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* Trabalho da Clínica Otorrinolaringológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Hospital das Clinicas).
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